celino menezes tradutor - o tempo existe de verdade?

QUESTÃO DE TEMPO
Todos sabem que na vida tudo passa: amanha o dia de hoje será ontem. Mas, para a ciência, passado, presente e futuro são um grande mistério.

Toda a nossa experiência de vida baseia-se na suposição elementar que o tempo pode ser dividido em passado, presente e futuro. E que o ritmo incessante do tempo empurra para frente o momento atual, aquilo que chamamos "agora". O tempo passa sem parar e converte o futuro em passado. O momento presente, situado no meio de ambos, é apenas um instante infinitamente curto. Nos anos 50, porem, Albert Einstein afirmou: " Para nós, físicos presunçosos, passado, presente e futuro são apenas ilusões". Que será que Einstein queria dizer com isso? A resposta pode ser buscada na física, na filosofia e na psicologia.
No nível psicológico, nossa experiência consciente do tempo parece estar claramente delimitada. Consideramos que os acontecimentos do mundo estão "ocorrendo" e não apenas que "existem". Alem disso, eles ocorrem de forma ordenada. Um momento se segue sistematicamente a outro. É inconcebível a idéia de adormecer na Terça e acordar na Segunda. Ao meditarmos sobre o tempo temos 3 zonas claramente diferenciadas: passado, presente e futuro. Segundo a crença geral, o passado é composto de eventos que já aconteceram – portanto, já não existem. O que resta deles são as imagens que guardamos em nossa memória. Nada pode modificar o passado. Da mesma forma que o passado, o futuro consta de acontecimentos que não existem – e ninguém tem condições de saber nada sobre eles. A fronteira entre o passado e o futuro é o presente. É uma fronteira móvel. À medida que o tempo vai avançando, o futuro se converte em presente e, em seguida, quase imediatamente, em passado.
Os acontecimentos atuais se distinguem dos futuros em um ponto: eles são reais. A realidade do mundo exterior é a realidade do momento atual. Quando falamos do passado ou do futuro, sabemos que não esta ao nosso alcance interferir nestas regiões. Por outro lado, o presente é o momento no qual podemos ter uma troca reciproca com o mundo. Essa interação momentânea se dá em duas direções: 1) do mundo exterior nos chegam impressões captadas pelos sentidos; 2) em face do mundo exterior podemos agir, de acordo com as decisões conscientes. Tais ações parecem ocorrer agora, ou seja, no presente.
Tudo isso é tão simples, quase banal. E, no entanto, chega a causar confusão em determinadas ocasiões. Por exemplo: o que queremos dizer quando afirmamos que estamos vivendo conscientemente o presente? Com freqüência não vivemos o presente, porque estamos ocupados com outra coisa. A forma como percebemos o tempo depende decisivamente do que passa por nossa cabeça a cada momento. Se estamos envolvidos com algo muito interessante, o tempo passa voando: muitos momentos do presente nem sequer são percebidos. Por outro lado, quem espera por algo e esta plenamente concentrado nessa espera sentirá os segundos passarem com extrema lentidão. Não há a menor duvida de que uma hora na sala de espera do dentista passa muito mais devagar do que uma hora no cinema.
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celinomenezes@pop.com.br
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sou TRADUTOR DE INGLÊS celinomenezes@pop.com.br ou celinomenezes@gmail.com para todas as áreas universitárias inglês/português - português/inglês. também espanhol/português e espanhol/inglês. Orçamento a combinar -Maiores informações ligue: (35) 9945-8512
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especialista em textos de medicina, com vários trabalhos publicados no exterior (área de parasitologia) - criptosporidium e giardia). desde 1992
além de medicina também atuo nas áreas de eletrônica, eletricidade, engenharia, etc
Atualmente estou cobrando R$5,00 (cinco reais) a página traduzida do inglês para o português e R$10,00 (dez reais) do português para o inglês. Por exemplo, se vc tiver 10 páginas para traduzir (10 x R$5,00 = R$50,00) OK. Estou no mercado de traduções técnicas desde 1990 e atualmente estou atingindo a incrível marca de 20 mil páginas traduzidas. Maiores informações entre em contato comigo. Obrigado.




Mas quanto dura o presente? Ele não marca de modo algum uma linha divisória rígida entre o passado e o futuro. Essa linha é mais tênue e o que a move é nossa consciência, que reage lentamente. Muitos eventos acontecem tão depressa que nos parecem repentinos. Por exemplo, um filme de cinema composto de uma seqüência de imagens imóveis. Só porque são projetadas sucessivamente com grande rapidez nos dão a impressão de movimento continuo. Já os processos que ocorrem no mundo da Física subatômica estão totalmente fora de nossa capacidade de percepção, de tão velozes que são.
Quem quiser separar o tempo em passado, presente e futuro encontrará outras dificuldades no plano da Física moderna, em que nada se parece com o conceito de agora. Isaac Newton, no século XVII, escreveu sobre o "tempo absoluto, verdadeiro e matemático, que transcorre uniformemente". Ele tentou descartar o fator subjetivo, introduzindo a idéia de medição matemática precisa do tempo, com ajuda de relógios. Nas formulas de movimento de Newton, o tempo certamente existe, embora apareça como uma magnitude, não como uma quantidade variável. Não há nada que caracterize um presente que se encontra em movimento. Das formulas de Newton se deduz uma conseqüência lógica. Se supusermos a existência de uma sistema físico fechado – isto é, ilhado -, e se contemplarmos seu estado em movimento qualquer, também ficará fixada para sempre a totalidade dos estados futuros.
Em outras palavras: o estado de um sistema em um momento qualquer determina, de uma vez por todas, toda a sua historia. A imagem newtoniana do mundo reduz o tempo a uma questão contábil. O tempo esta aí, para pôr etiquetas nos acontecimentos. No universo newtoniano não pode ocorrer nada verdadeiramente novo, pois as informações necessárias para construir o futuro já existem no presente. O livro cósmico esta totalmente escrito desde há muito e aquilo que denominamos tempo nada mais é que um meio de numerar suas paginas. Naturalmente, a Física não parou em Newton. Com a Teoria Especial da Relatividade, de Albert Einstein, publicada em 1905, o conhecimento dos físicos sobre o tempo de um salto gigantesco. Einstein relacionou o tempo muito estreitamento ao espaço e converteu ambos em fenômenos físicos. Em conseqüência, muitas opiniões intuitivas sobre o tempo foram abandonadas.
Antes de Einstein, qualquer um acreditava poder afirmar que dois acontecimentos haviam ocorrido ao mesmo tempo em lugares diferentes. Isto é o que parecia se deduzir do conceito de presente. Se alguém dissesse " eu gostaria de saber o que esta ocorrendo agora em Marte", ninguém diria que isso não tinha sentido. Agora era um conceito vigente em toda parte. Parecia que todo o Universo tinha o mesmo presente.
A Teoria da Relatividade destruiu a base dessas convicções. Einstein ensinou que 2 acontecimentos podem ocorrer simultaneamente para um observador, enquanto outro observador que se mova em relação ao primeiro perceberá os 2 acontecimentos um depois do outro. Um terceiro observador poderá ate ver os 2 acontecimentos numa ordem sucessiva e inversa à do segundo observador. Naturalmente que na vida diária não existe nada parecido – porque neste âmbito as distancias e as velocidades são demasiado pequenas para que se possa notar a relatividade. Mas ela existe e suas conseqüências são de grande alcance. De tudo isso se pode tirar uma única conclusão: não existe nenhum momento atual que seja valido universalmente. Não existe nenhum agora que seja igual de um extremo do Universo a outro. O conceito de presente é uma questão puramente pessoal e só tem significado como ponto de referencias para o observador, dependendo de seu estado de movimento. Acontecimentos em lugares muito distantes entre si podem estar no futuro para determinado observador e no passado para outro. Se assim é, torna-se insensato dividir ordenadamente o tempo em passado, presente e futuro. A Teoria da Relatividade parece nos levar a uma imagem do universo na qual o tempo, da mesma forma que o espaço, se encontra diante de nos em toda a sua dimensão.
Nessa imagem, passado, presente e futuro são apenas etiquetas psicológicas sem significado algum do angulo das ciências naturais. Os acontecimentos simplesmente estão aí. Se o tempo é deslocado do espaço desse modo, perde naturalmente qualquer propriedade de fluência. E mais: em lugar da experiência psicologica de um mundo dinâmico, que continua se desenvolvendo constantemente, tem-se uma imagem de quietude na qual " o mundo não transcorre, mas simplesmente existe", como disse o matemático Hermann Weyl. O movimento do presente em direção a futuro não aparece em nenhuma das formulas da Física. Assim, Einstein pôde insistir que passado, presente e futuro são apenas ilusões.
Apesar disso, não há como duvidar de que os acontecimentos se posicionam numa ordem sucessiva e que essa ordem tem uma direção. Do contrario não poderia existir a causalidade, que é a determinação de uma acontecimento por outro. A causalidade só é possível se existir uma relação antes/depois.
Um exemplo simples: quando se dispara um tiro contra um vaso de cerâmica e este se rompe em mil pedaços, não pode haver duvida: o vaso ficou em pedaços depois de ter sido atingindo pelo disparo. Visto a partir da causa, o efeito se encontra no futuro. Isso se comprova imediatamente ao projetar-se de trás para a frente um filme que se tivesse feito desse episódio: teríamos a impressão de que o vaso voltou à sua forma original. Ora, isso nada tem a ver coma realidade.
O tempo, portanto, tem uma direção e esse fato impregna todo o Universo. Há mais de um século os cientistas discutem de forma acalorada a que isso se deve. Os físicos descrevem freqüentemente a direção do tempo com a figura de uma seta que aponta para o futuro a partir do passado. Infelizmente, essa comparação produziu muita confusão. É legitimo falar de uma orientação do universo no tempo, que assinala desde o passado até o futuro. O difícil é denominar com ela a direção do fluxo do tempo. Essa diferença fica clara ao pensar na agulha de uma bússola. Ela assinala o norte apenas porque os homens assim o convencionaram. Seu significado é o de que o campo magnético da Terra esta orientado, que existe uma assimetria, que a direção sul – norte não é o mesmo que norte – sul.
Quando fizemos que uma seta de tempo mostra a direção do passado até o futuro, só estamos querendo indicar que no universo existe uma assimetria ou direcionalidade e que a direção rumo ao passado é distinta da direção rumo ao futuro. Esta assimetria não pressupõe que o tempo efetivamente voe como uma seta ou flua em direção ao futuro. Mas será que o presente existe de verdade como algo realmente objetivo, ou é apenas uma invenção psicológica? Há muito tempo os filósofos brigam por causa dessa questão.
De um lado, estão os que defendem um presente real; são os chamados teóricos A, cujo expoente foi o alemão Hans eichenbach (1891-1953). Seus oponentes são os teóricos B, entre os quais se destacam Alfred Ayer e Adolf Grunbaum. O grupo A utiliza os conceitos de passado, presente e futuro ea rica variedade de tempos das línguas modernas – como o pretérito imperfeito, perfeito e mais-que-perfeito.
O segundo modo de tratar a sucessão do tempo, defendida pelo grupo B, baseia-se em um sistema de datas. Os acontecimentos são marcados segundo a data em que ocorreram. Desse modo se consegue ordena-los de forma clara. Ou seja, dado que o momento atual esta sempre avançando no tempo, os acontecimentos do futuro chegam ao presente e passam deste até o passado. Um único acontecimento, contudo, não pode estar simultaneamente no passado, no presente e no futuro.
Diante de toda essa argumentação, alguém poderá alegar: digam o que disserem os físicos, hoje minha xícara de café quebrou em mil pedaços ao cair da mesa; isso ocorreu às 4 da tarde e representa uma mudança para pior em relação à situação anterior a essa hora. Ora, dirá o teórico do grupo B, a mudança é apenas uma ilusão. Tudo o que você disse é que a xícara estava inteira antes da 4 da tarde, que depois das 4 estava quebrada e que às 4 houve um momento de transição. Essa forma neutra de descrição contem exatamente a mesma
celino menezes - tradutor de inglês - desde 1990 com mais de 20 mil páginas traduzidas atuando em varias áreas universitárias e técnicas, atualmente seu preço é R$5,00 a página traduzida de inglês p/ português e R$10,00 de português p/ inglês - este é o melhor preço do mercado, por isso é líder e recordista de trabalhos publicados! Espero seu contato para um orçamento gratuito e maiores informações: contato > celinomenezes@gmail.com ou celinomenezes@pop.com.br / telefone: (35) 9945-8512. Obrigado

informação, porem, não afirma que o tempo tenha passado. É absolutamente desnecessário dizer que o estado da xícara variou desde inteiro até quebrado. Tudo o que há são dados sobre o tempo e o estado da xícara simplesmente.
Que diz disso o teórico A? ele afirma, por exemplo, que só se pode compreender o movimento dos ponteiros do relógio se existir algo como o tempo, a não ser que o movimento dos ponteiros esteja relacionado com outra coisa, como o movimento da Terra. Daí, então, teremos de perguntar; o que ocorre com a rotação da Terra? Com o que se relaciona? E assim por diante, numa serie de perguntas aparentemente sem fim. Mas o que haveria no final dessa cadeia?
O ultimo relógio seria o próprio universo. Ao dilatar-se cada vez mais no espaço, o universo fixa um tempo cósmico. Há alguns anos, os físicos começaram a estudar o movimento do Universo com a ajuda da Mecânica Quântica – e chegaram a uma descoberta interessante: o tempo cósmico esta totalmente fora das formulas. Resultado: qualquer variação só pode ser medida por meio de correlações (relações de mudança). No final desse raciocínio vamos relacionar tudo com a magnitude do Universo. Assim, desaparece qualquer idéia de um presente em movimento. É o que sempre afirma os teóricos B.
De toda forma, continua existindo o fato de que sentimos que o tempo passa. Einstein, como vimos, denominou esse sentimento de ilusão. Há exemplos claros de ilusões do movimento. Quando giramos depressa ao redor de nos mesmos e paramos de repente, temos a impressão de que tudo à nossa volta continua girando. Na realidade tudo esta parado. Será que a sensação de que o tempo passa é uma ilusão semelhante a essa? De seu lado, os físicos mais destacados da atualidade procuram esclarecer se é falsa a preposição de Newton segundo a qual o futuro esta contido no presente. O motivo estaria relacionado com o descobrimento do caos determinista.
Com esta expressão os cientistas se referem aos sistemas físicos dinâmicos, cuja evolução não se pode visualizar antecipadamente. A Meteorologia, por exemplo, tem muito a ver com esses sistemas - o que talvez seja uma boa explicação para o grande numero de equívocos nessa área. Um segundo campo de investigação é a própria Teoria Quântica e o papel nela desempenhado pelo observador. Segundo ela, a natureza, ao nível atômico, é necessariamente indeterminada. Não é possível predizer qualquer fato partindo de fatores conhecidos. Se um observador de átomos efetuar neles uma medição, com esse próprio ato modificará o que se deseja medir. Na Física Quântica, o possível se converte em real por meio de mera observação. Isso pode ter algo a ver com o chamado fluxo do tempo. Aqui, é claro, se esta em pleno território das especulações. Ainda não sabemos se algum dia poderemos demostrar que elas são verdadeiras. A resposta, por ora, só pode ser esta: o tempo dirá.
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What Is Time?
The concept of time is self-evident. An hour consists of a certain number of minutes, a day of hours and a year of days. But we rarely think about the fundamental nature of time.
Time is passing non-stop, and we follow it with clocks and calendars. Yet we cannot study it with a microscope or experiment with it. And it still keeps passing. We just cannot say what exactly happens when time passes.
Time is represented through change, such as the circular motion of the moon around the earth. The passing of time is indeed closely connected to the concept of space. According to the general theory of relativity, space, or the universe, emerged in the Big Bang some 13.7 billion years ago. Before that, all matter was packed into an extremely tiny dot. That dot also contained the matter that later came to be the sun, the earth and the moon – the heavenly bodies that tell us about the passing of time.Before the Big Band, there was no space or time. "In the theory of relativity, the concept of time begins with the Big Bang the same way as parallels of latitude begin at the North Pole. You cannot go further north than the North Pole," says Kari Enqvist, Professor of Cosmology. One of the most peculiar qualities of time is the fact that it is measured by motion and it also becomes evident through motion.According to the general theory of relativity, the development of space may result in the collapse of the universe. All matter would shrink into a tiny dot again, which would end the concept of time as we know it. "Latest observations, however, do not support the idea of collapse, rather inter-galactic distances grow at a rapid pace," Enqvist says.


Not knowing what is time, we nevertheless believe it exist! Think about it: Why is EVERYONE convinced that time exist, when NO ONE can say what it is?Is that not puzzling?And because it appears in the equations of physics, even physicists must believe that time exist!Is that belief of ours proof of existence?
Time and Einstein... time does exist in our minds!
Now here comes Einstein who shatters our concept of time, asserting that it is not universal.According to Einstein each object or body has its own time frame, directly linked to its motion. This phenomenon called time dilation has since been verified experimentally with an atomic clock flown around the globe.All in all Einstein re-inforces our belief that time exist, showing that it is different than what we thought it was.
Time and Gravimotion
new thoughts about the question does time exist
In the Gravimotion world, introduced in the book referenced below, Einstein’s time dependency on motion is taken most seriously.That dependency promotes the REALITY OF MOTION at the expense of our CONCEPT OF TIME!
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In the gravimotion interpretation of Nature, the universe is motion. The universe is not made of space and time.Motion does not merely control time, motion replaces time and time does no longer exist!
Does time exist... in reality?
The words aging, the arrow of time, seconds, minutes, hours and many many more, legitimate time (in our minds) whether time exists or not (in reality). So, as far as our day-to-day lives are concerned: time does exist!If we try to understand nature though, all thoughts lead to the opposite conclusion, time doesn't exist.Following is a "mental" process that dissects our own "mental" concepts.Distinguishing the physical (that is reality that exists) from the non-physical (that is the elusive that doesn't exist)The physical that does exist in reality is matter and/or action. We do perceive reality through our body senses, and in return we can describe our perception of reality.By contrast the non-physical that doesn't exist in reality can only exist in our minds! Evidently we cannot perceive through our body senses that which does not exist in reality. And evidently again we are unable to describe that which does not exist! The non-physical is elusive. A characteristic of the non-physical is that it cannot be described!Here are a few illustrations of the physical that exists in realityBecause we can touch them, material objects are physical, and exist in reality. In conjunction with that reality we make crystal clear mental images of material objects within our minds. And in return we can describe them.And a phenomenon such as gravitation is physical because it makes an object, which is released in the middle of space fall! The effect of gravitation is action, as such gravitation is physical.Similarly light rays are physical because they have an effect on matter. Light rays from the sun heat up our skin.Both gravitation and light rays exist in reality, we clearly picture their respective effects in our minds; and in return we are able to clearly and concisely describe these effects as just done here.Even though we have no idea of what are (in reality) matter, gravitation and light rays, and even though our human interpretations of these real things are only ideas (concepts and pictures) we know that these ideas do coincide to real things! We can touch matter, gravitation makes an object fall and light from the sun heats our skin.And here is an illustration of the elusive that doesn't exist in reality.Interestingly enough, and as already mentioned, our human imagination also gives rise to other types of ideas that of "elusive" concepts that are not linked (through bodily perception) to reality, and that cannot be described!Time is such an elusive concept. Why is time an elusive concept, will you ask? The answer is very simple: while not material, time has also no effects whatsoever that can be perceived physically.For one, time doesn't run the clocks that give us the time!Then time is neither controlling the length of our life, that is at the mercy of an accident, nor our aging, which depends on our health, biological processes and functions.All in all time has no connection whatsoever with any dynamic yet real phenomenon, let alone inert matter!Hours and minutes run in our minds independently of any real event.And ultimate proof that time doesn't exist, we cannot describe what time does, let alone what it is.Time does not exist in reality!Where does the confusion come from?There are other factors, as to reality / time mix-up that deserve to be mentioned.
Because our minds deal exclusively with ideas, our minds treat indistinctively the physical and the non-physical. In reverse our minds find it natural to project back into the real physical world the non-physical concept of time.In short, the physical and the non physical are identical (both are ideas) within the scope of our thinking. And that is a direct cause of confusion.
Then the physical may also be not material just as time! Take the physical action of gravitation that comes right out of space; both space and gravitation are not material. The reality of gravitation confuses the issue, because it is not material just as our concept of time is.Now in addition to the fact that our minds deal with ideas only, these very ideas may coincide to non-material entities that may be either physical as gravitation is, or non-physical as time is.In short, the similarity that exists between a non-material phenomenon and time leads us to confusion.
Continuing with the gravitation comparison, gravitation, which is moving (falling is moving) is dynamic as our idea of time is. And our minds have little ways to distinguish what might differentiate the reality of a non-material, dynamic phenomenon (such as gravitation) from our own (built-in) concept of time.In short, the idea we have of a non-material, dynamic yet physical phenomenon such as gravitation has a lot in common with the non-material, dynamic idea we have of time.Now down three levels of abstraction (coinciding to this list items 1. 2. and 3.) the similarities persist and the confusion gets stronger with each level!
Besides our extraordinary power of abstraction, we human are totally ignorant as to the essence of gravitation! As such being also ignorant as to the (alleged) essence of time does not present any problem to our thinking process, and that adds to the confusion! At same time (no joking!) this provides us a hint! The confusion is unambiguously dissipated when we consider the effects (or the lack of it), rather than the essence, when physical phenomenon and time are compared.
Another factor of confusion yet is the reality of the phenomenon of life. Let's face it we do not know what life is made of either! As such the (unknown) essence of life could possibly be similar to the (alleged) essence of time; but that is unlikely too, because the phenomenon of life is definitely intertwined with matter, and our concept of time is not


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QUESTÃO DE TEMPO
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Toda a nossa experiência de vida baseia-se na suposição elementar que o tempo pode ser dividido em passado, presente e futuro. E que o ritmo incessante do tempo empurra para frente o momento atual, aquilo que chamamos "agora". O tempo passa sem parar e converte o futuro em passado. O momento presente, situado no meio de ambos, é apenas um instante infinitamente curto. Nos anos 50, porem, Albert Einstein afirmou: " Para nós, físicos presunçosos, passado, presente e futuro são apenas ilusões". Que será que Einstein queria dizer com isso? A resposta pode ser buscada na física, na filosofia e na psicologia.
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Os acontecimentos atuais se distinguem dos futuros em um ponto: eles são reais. A realidade do mundo exterior é a realidade do momento atual. Quando falamos do passado ou do futuro, sabemos que não esta ao nosso alcance interferir nestas regiões. Por outro lado, o presente é o momento no qual podemos ter uma troca reciproca com o mundo. Essa interação momentânea se dá em duas direções: 1) do mundo exterior nos chegam impressões captadas pelos sentidos; 2) em face do mundo exterior podemos agir, de acordo com as decisões conscientes. Tais ações parecem ocorrer agora, ou seja, no presente.
Tudo isso é tão simples, quase banal. E, no entanto, chega a causar confusão em determinadas ocasiões. Por exemplo: o que queremos dizer quando afirmamos que estamos vivendo conscientemente o presente? Com freqüência não vivemos o presente, porque estamos ocupados com outra coisa. A forma como percebemos o tempo depende decisivamente do que passa por nossa cabeça a cada momento. Se estamos envolvidos com algo muito interessante, o tempo passa voando: muitos momentos do presente nem sequer são percebidos. Por outro lado, quem espera por algo e esta plenamente concentrado nessa espera sentirá os segundos passarem com extrema lentidão. Não há a menor duvida de que uma hora na sala de espera do dentista passa muito mais devagar do que uma hora no cinema.
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Mas quanto dura o presente? Ele não marca de modo algum uma linha divisória rígida entre o passado e o futuro. Essa linha é mais tênue e o que a move é nossa consciência, que reage lentamente. Muitos eventos acontecem tão depressa que nos parecem repentinos. Por exemplo, um filme de cinema composto de uma seqüência de imagens imóveis. Só porque são projetadas sucessivamente com grande rapidez nos dão a impressão de movimento continuo. Já os processos que ocorrem no mundo da Física subatômica estão totalmente fora de nossa capacidade de percepção, de tão velozes que são.
Quem quiser separar o tempo em passado, presente e futuro encontrará outras dificuldades no plano da Física moderna, em que nada se parece com o conceito de agora. Isaac Newton, no século XVII, escreveu sobre o "tempo absoluto, verdadeiro e matemático, que transcorre uniformemente". Ele tentou descartar o fator subjetivo, introduzindo a idéia de medição matemática precisa do tempo, com ajuda de relógios. Nas formulas de movimento de Newton, o tempo certamente existe, embora apareça como uma magnitude, não como uma quantidade variável. Não há nada que caracterize um presente que se encontra em movimento. Das formulas de Newton se deduz uma conseqüência lógica. Se supusermos a existência de uma sistema físico fechado – isto é, ilhado -, e se contemplarmos seu estado em movimento qualquer, também ficará fixada para sempre a totalidade dos estados futuros.
Em outras palavras: o estado de um sistema em um momento qualquer determina, de uma vez por todas, toda a sua historia. A imagem newtoniana do mundo reduz o tempo a uma questão contábil. O tempo esta aí, para pôr etiquetas nos acontecimentos. No universo newtoniano não pode ocorrer nada verdadeiramente novo, pois as informações necessárias para construir o futuro já existem no presente. O livro cósmico esta totalmente escrito desde há muito e aquilo que denominamos tempo nada mais é que um meio de numerar suas paginas. Naturalmente, a Física não parou em Newton. Com a Teoria Especial da Relatividade, de Albert Einstein, publicada em 1905, o conhecimento dos físicos sobre o tempo de um salto gigantesco. Einstein relacionou o tempo muito estreitamento ao espaço e converteu ambos em fenômenos físicos. Em conseqüência, muitas opiniões intuitivas sobre o tempo foram abandonadas.
Antes de Einstein, qualquer um acreditava poder afirmar que dois acontecimentos haviam ocorrido ao mesmo tempo em lugares diferentes. Isto é o que parecia se deduzir do conceito de presente. Se alguém dissesse " eu gostaria de saber o que esta ocorrendo agora em Marte", ninguém diria que isso não tinha sentido. Agora era um conceito vigente em toda parte. Parecia que todo o Universo tinha o mesmo presente.
A Teoria da Relatividade destruiu a base dessas convicções. Einstein ensinou que 2 acontecimentos podem ocorrer simultaneamente para um observador, enquanto outro observador que se mova em relação ao primeiro perceberá os 2 acontecimentos um depois do outro. Um terceiro observador poderá ate ver os 2 acontecimentos numa ordem sucessiva e inversa à do segundo observador. Naturalmente que na vida diária não existe nada parecido – porque neste âmbito as distancias e as velocidades são demasiado pequenas para que se possa notar a relatividade. Mas ela existe e suas conseqüências são de grande alcance. De tudo isso se pode tirar uma única conclusão: não existe nenhum momento atual que seja valido universalmente. Não existe nenhum agora que seja igual de um extremo do Universo a outro. O conceito de presente é uma questão puramente pessoal e só tem significado como ponto de referencias para o observador, dependendo de seu estado de movimento. Acontecimentos em lugares muito distantes entre si podem estar no futuro para determinado observador e no passado para outro. Se assim é, torna-se insensato dividir ordenadamente o tempo em passado, presente e futuro. A Teoria da Relatividade parece nos levar a uma imagem do universo na qual o tempo, da mesma forma que o espaço, se encontra diante de nos em toda a sua dimensão.
Nessa imagem, passado, presente e futuro são apenas etiquetas psicológicas sem significado algum do angulo das ciências naturais. Os acontecimentos simplesmente estão aí. Se o tempo é deslocado do espaço desse modo, perde naturalmente qualquer propriedade de fluência. E mais: em lugar da experiência psicologica de um mundo dinâmico, que continua se desenvolvendo constantemente, tem-se uma imagem de quietude na qual " o mundo não transcorre, mas simplesmente existe", como disse o matemático Hermann Weyl. O movimento do presente em direção a futuro não aparece em nenhuma das formulas da Física. Assim, Einstein pôde insistir que passado, presente e futuro são apenas ilusões.
Apesar disso, não há como duvidar de que os acontecimentos se posicionam numa ordem sucessiva e que essa ordem tem uma direção. Do contrario não poderia existir a causalidade, que é a determinação de uma acontecimento por outro. A causalidade só é possível se existir uma relação antes/depois.
Um exemplo simples: quando se dispara um tiro contra um vaso de cerâmica e este se rompe em mil pedaços, não pode haver duvida: o vaso ficou em pedaços depois de ter sido atingindo pelo disparo. Visto a partir da causa, o efeito se encontra no futuro. Isso se comprova imediatamente ao projetar-se de trás para a frente um filme que se tivesse feito desse episódio: teríamos a impressão de que o vaso voltou à sua forma original. Ora, isso nada tem a ver coma realidade.
O tempo, portanto, tem uma direção e esse fato impregna todo o Universo. Há mais de um século os cientistas discutem de forma acalorada a que isso se deve. Os físicos descrevem freqüentemente a direção do tempo com a figura de uma seta que aponta para o futuro a partir do passado. Infelizmente, essa comparação produziu muita confusão. É legitimo falar de uma orientação do universo no tempo, que assinala desde o passado até o futuro. O difícil é denominar com ela a direção do fluxo do tempo. Essa diferença fica clara ao pensar na agulha de uma bússola. Ela assinala o norte apenas porque os homens assim o convencionaram. Seu significado é o de que o campo magnético da Terra esta orientado, que existe uma assimetria, que a direção sul – norte não é o mesmo que norte – sul.
Quando fizemos que uma seta de tempo mostra a direção do passado até o futuro, só estamos querendo indicar que no universo existe uma assimetria ou direcionalidade e que a direção rumo ao passado é distinta da direção rumo ao futuro. Esta assimetria não pressupõe que o tempo efetivamente voe como uma seta ou flua em direção ao futuro. Mas será que o presente existe de verdade como algo realmente objetivo, ou é apenas uma invenção psicológica? Há muito tempo os filósofos brigam por causa dessa questão.
De um lado, estão os que defendem um presente real; são os chamados teóricos A, cujo expoente foi o alemão Hans eichenbach (1891-1953). Seus oponentes são os teóricos B, entre os quais se destacam Alfred Ayer e Adolf Grunbaum. O grupo A utiliza os conceitos de passado, presente e futuro ea rica variedade de tempos das línguas modernas – como o pretérito imperfeito, perfeito e mais-que-perfeito.
O segundo modo de tratar a sucessão do tempo, defendida pelo grupo B, baseia-se em um sistema de datas. Os acontecimentos são marcados segundo a data em que ocorreram. Desse modo se consegue ordena-los de forma clara. Ou seja, dado que o momento atual esta sempre avançando no tempo, os acontecimentos do futuro chegam ao presente e passam deste até o passado. Um único acontecimento, contudo, não pode estar simultaneamente no passado, no presente e no futuro.
Diante de toda essa argumentação, alguém poderá alegar: digam o que disserem os físicos, hoje minha xícara de café quebrou em mil pedaços ao cair da mesa; isso ocorreu às 4 da tarde e representa uma mudança para pior em relação à situação anterior a essa hora. Ora, dirá o teórico do grupo B, a mudança é apenas uma ilusão. Tudo o que você disse é que a xícara estava inteira antes da 4 da tarde, que depois das 4 estava quebrada e que às 4 houve um momento de transição. Essa forma neutra de descrição contem exatamente a mesma
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informação, porem, não afirma que o tempo tenha passado. É absolutamente desnecessário dizer que o estado da xícara variou desde inteiro até quebrado. Tudo o que há são dados sobre o tempo e o estado da xícara simplesmente.
Que diz disso o teórico A? ele afirma, por exemplo, que só se pode compreender o movimento dos ponteiros do relógio se existir algo como o tempo, a não ser que o movimento dos ponteiros esteja relacionado com outra coisa, como o movimento da Terra. Daí, então, teremos de perguntar; o que ocorre com a rotação da Terra? Com o que se relaciona? E assim por diante, numa serie de perguntas aparentemente sem fim. Mas o que haveria no final dessa cadeia?
O ultimo relógio seria o próprio universo. Ao dilatar-se cada vez mais no espaço, o universo fixa um tempo cósmico. Há alguns anos, os físicos começaram a estudar o movimento do Universo com a ajuda da Mecânica Quântica – e chegaram a uma descoberta interessante: o tempo cósmico esta totalmente fora das formulas. Resultado: qualquer variação só pode ser medida por meio de correlações (relações de mudança). No final desse raciocínio vamos relacionar tudo com a magnitude do Universo. Assim, desaparece qualquer idéia de um presente em movimento. É o que sempre afirma os teóricos B.
De toda forma, continua existindo o fato de que sentimos que o tempo passa. Einstein, como vimos, denominou esse sentimento de ilusão. Há exemplos claros de ilusões do movimento. Quando giramos depressa ao redor de nos mesmos e paramos de repente, temos a impressão de que tudo à nossa volta continua girando. Na realidade tudo esta parado. Será que a sensação de que o tempo passa é uma ilusão semelhante a essa? De seu lado, os físicos mais destacados da atualidade procuram esclarecer se é falsa a preposição de Newton segundo a qual o futuro esta contido no presente. O motivo estaria relacionado com o descobrimento do caos determinista.
Com esta expressão os cientistas se referem aos sistemas físicos dinâmicos, cuja evolução não se pode visualizar antecipadamente. A Meteorologia, por exemplo, tem muito a ver com esses sistemas - o que talvez seja uma boa explicação para o grande numero de equívocos nessa área. Um segundo campo de investigação é a própria Teoria Quântica e o papel nela desempenhado pelo observador. Segundo ela, a natureza, ao nível atômico, é necessariamente indeterminada. Não é possível predizer qualquer fato partindo de fatores conhecidos. Se um observador de átomos efetuar neles uma medição, com esse próprio ato modificará o que se deseja medir. Na Física Quântica, o possível se converte em real por meio de mera observação. Isso pode ter algo a ver com o chamado fluxo do tempo. Aqui, é claro, se esta em pleno território das especulações. Ainda não sabemos se algum dia poderemos demostrar que elas são verdadeiras. A resposta, por ora, só pode ser esta: o tempo dirá.
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What Is Time?
The concept of time is self-evident. An hour consists of a certain number of minutes, a day of hours and a year of days. But we rarely think about the fundamental nature of time.
Time is passing non-stop, and we follow it with clocks and calendars. Yet we cannot study it with a microscope or experiment with it. And it still keeps passing. We just cannot say what exactly happens when time passes.
Time is represented through change, such as the circular motion of the moon around the earth. The passing of time is indeed closely connected to the concept of space. According to the general theory of relativity, space, or the universe, emerged in the Big Bang some 13.7 billion years ago. Before that, all matter was packed into an extremely tiny dot. That dot also contained the matter that later came to be the sun, the earth and the moon – the heavenly bodies that tell us about the passing of time.Before the Big Band, there was no space or time. "In the theory of relativity, the concept of time begins with the Big Bang the same way as parallels of latitude begin at the North Pole. You cannot go further north than the North Pole," says Kari Enqvist, Professor of Cosmology. One of the most peculiar qualities of time is the fact that it is measured by motion and it also becomes evident through motion.According to the general theory of relativity, the development of space may result in the collapse of the universe. All matter would shrink into a tiny dot again, which would end the concept of time as we know it. "Latest observations, however, do not support the idea of collapse, rather inter-galactic distances grow at a rapid pace," Enqvist says.


Not knowing what is time, we nevertheless believe it exist! Think about it: Why is EVERYONE convinced that time exist, when NO ONE can say what it is?Is that not puzzling?And because it appears in the equations of physics, even physicists must believe that time exist!Is that belief of ours proof of existence?
Time and Einstein... time does exist in our minds!
Now here comes Einstein who shatters our concept of time, asserting that it is not universal.According to Einstein each object or body has its own time frame, directly linked to its motion. This phenomenon called time dilation has since been verified experimentally with an atomic clock flown around the globe.All in all Einstein re-inforces our belief that time exist, showing that it is different than what we thought it was.
Time and Gravimotion
new thoughts about the question does time exist
In the Gravimotion world, introduced in the book referenced below, Einstein’s time dependency on motion is taken most seriously.That dependency promotes the REALITY OF MOTION at the expense of our CONCEPT OF TIME!
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In the gravimotion interpretation of Nature, the universe is motion. The universe is not made of space and time.Motion does not merely control time, motion replaces time and time does no longer exist!
Does time exist... in reality?
The words aging, the arrow of time, seconds, minutes, hours and many many more, legitimate time (in our minds) whether time exists or not (in reality). So, as far as our day-to-day lives are concerned: time does exist!If we try to understand nature though, all thoughts lead to the opposite conclusion, time doesn't exist.Following is a "mental" process that dissects our own "mental" concepts.Distinguishing the physical (that is reality that exists) from the non-physical (that is the elusive that doesn't exist)The physical that does exist in reality is matter and/or action. We do perceive reality through our body senses, and in return we can describe our perception of reality.By contrast the non-physical that doesn't exist in reality can only exist in our minds! Evidently we cannot perceive through our body senses that which does not exist in reality. And evidently again we are unable to describe that which does not exist! The non-physical is elusive. A characteristic of the non-physical is that it cannot be described!Here are a few illustrations of the physical that exists in realityBecause we can touch them, material objects are physical, and exist in reality. In conjunction with that reality we make crystal clear mental images of material objects within our minds. And in return we can describe them.And a phenomenon such as gravitation is physical because it makes an object, which is released in the middle of space fall! The effect of gravitation is action, as such gravitation is physical.Similarly light rays are physical because they have an effect on matter. Light rays from the sun heat up our skin.Both gravitation and light rays exist in reality, we clearly picture their respective effects in our minds; and in return we are able to clearly and concisely describe these effects as just done here.Even though we have no idea of what are (in reality) matter, gravitation and light rays, and even though our human interpretations of these real things are only ideas (concepts and pictures) we know that these ideas do coincide to real things! We can touch matter, gravitation makes an object fall and light from the sun heats our skin.And here is an illustration of the elusive that doesn't exist in reality.Interestingly enough, and as already mentioned, our human imagination also gives rise to other types of ideas that of "elusive" concepts that are not linked (through bodily perception) to reality, and that cannot be described!Time is such an elusive concept. Why is time an elusive concept, will you ask? The answer is very simple: while not material, time has also no effects whatsoever that can be perceived physically.For one, time doesn't run the clocks that give us the time!Then time is neither controlling the length of our life, that is at the mercy of an accident, nor our aging, which depends on our health, biological processes and functions.All in all time has no connection whatsoever with any dynamic yet real phenomenon, let alone inert matter!Hours and minutes run in our minds independently of any real event.And ultimate proof that time doesn't exist, we cannot describe what time does, let alone what it is.Time does not exist in reality!Where does the confusion come from?There are other factors, as to reality / time mix-up that deserve to be mentioned.
Because our minds deal exclusively with ideas, our minds treat indistinctively the physical and the non-physical. In reverse our minds find it natural to project back into the real physical world the non-physical concept of time.In short, the physical and the non physical are identical (both are ideas) within the scope of our thinking. And that is a direct cause of confusion.
Then the physical may also be not material just as time! Take the physical action of gravitation that comes right out of space; both space and gravitation are not material. The reality of gravitation confuses the issue, because it is not material just as our concept of time is.Now in addition to the fact that our minds deal with ideas only, these very ideas may coincide to non-material entities that may be either physical as gravitation is, or non-physical as time is.In short, the similarity that exists between a non-material phenomenon and time leads us to confusion.
Continuing with the gravitation comparison, gravitation, which is moving (falling is moving) is dynamic as our idea of time is. And our minds have little ways to distinguish what might differentiate the reality of a non-material, dynamic phenomenon (such as gravitation) from our own (built-in) concept of time.In short, the idea we have of a non-material, dynamic yet physical phenomenon such as gravitation has a lot in common with the non-material, dynamic idea we have of time.Now down three levels of abstraction (coinciding to this list items 1. 2. and 3.) the similarities persist and the confusion gets stronger with each level!
Besides our extraordinary power of abstraction, we human are totally ignorant as to the essence of gravitation! As such being also ignorant as to the (alleged) essence of time does not present any problem to our thinking process, and that adds to the confusion! At same time (no joking!) this provides us a hint! The confusion is unambiguously dissipated when we consider the effects (or the lack of it), rather than the essence, when physical phenomenon and time are compared.
Another factor of confusion yet is the reality of the phenomenon of life. Let's face it we do not know what life is made of either! As such the (unknown) essence of life could possibly be similar to the (alleged) essence of time; but that is unlikely too, because the phenomenon of life is definitely intertwined with matter, and our concept of time is not


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CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS DE SIGNIFICÂNCIA INDETERMINADA: UM ESTUDO CITO-HISTOLÓGICO
(Irã)
RESUMO

Embora a categoria diagnostica das células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASCUS) tenha sido conhecida desde 1988, seu uso e acompanhamento clínico adequado e administração ainda são controversos. Este estudo foi conduzido para avaliar o valor diagnóstico de ASCUS, com o uso da correlação cito-histologica. Uma revisão retrospectiva dos materiais de arquivo em nosso laboratório de citologia foi realizada para a presença de esfregaços cervicovaginais como ASCUS de março de 1999 a fevereiro de 2002. Em 8551 esfregaços cervicovaginais examinados, ASCUS foi registrada em 236 (2.76%) casos, com acompanhamento histológico em 98 (41.2%). durante o período de acompanhamento dos pacientes com ASCUS, 51 pacientes (52%) tinham lesões reativa/benigna, 43 pacientes (43.9%) foram diagnosticados como tendo lesão intraepitelial escamosa (SIL), 2 (2.1%) amostras se mostraram insuficientes e por fim 2 casos (2%) provaram ser carcinoma cervical invasivo na histologia. Dos casos diagnosticados como SIL, 22 (22.4%) foram interpretados como condiloma chato, 9 (9.1%) neoplasia intraepitelial cervical (CIN) 1, 2 (2.1%) CIN 1-2, 3 (3.1%) SIL de alto grau, 6 (6.1%) anormalidade das células basais de significância indeterminada, e 1 (1% tinha características de CIN 1 na presença de inflamação severa. Os pacientes cujos esfregaços se encaixaram na categoria de ASCUS podem exibir um espectro de achados., indo das lesões reativa/benigna a SIL freqüente e raramente ao carcinoma invasivo. Portanto, os pacientes com diagnóstico de ASCUS justificam a investigação e o acompanhamento cuidadoso.

introdução

O sistema Bethesda limita o uso do termo células atípicas naqueles casos em que os achados citológicos são de significância indeterminada. "Atípica" não deve ser usada como diagnóstico para alterações celulares neoplásticas pré-neoplasticas inflamatórias de outra forma definidas (1). Vários termos diagnósticos foram usados para a condução da incerteza diagnostica. NO sistema de Bethesda, foi utilizado o termo células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASCUS) (2). Este termo é definido como "anormalidade celular que é mais acentuado que aqueles atribuíveis as alterações reativas (inflamação, atrofia, radiação, reparo, etc) mas que quantitativa ou qualitativamente esta aquém do diagnóstico definitivo da lesão intraepitelial escamosa (SIL). Entretanto, o sistema Bethesda encoraja o citologista a indicar se ele acha que um caso ASCUS especifico é mais provável de estar relacionado as alterações reativas ou a lesão intraepitelial (3). Embora a categoria diagnostica da ASCUS tenha sido conhecida desde 1988, seu uso, bem como sua administração e acompanhamento clínicos apropriados, ainda são controversos. Visto que há necessidade de reunir dados de acompanhamento sobre os pacientes cujos esfregaços citológicos cervicais são diagnosticados pela ASCUS, conduzimos um estudo correlativo citohistológico retrospectivo para avaliar a significância do diagnóstico da ASCUS com relação a estes esfregaços (4).
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MATERIAIS E MÉTODOS

Uma revisão retrospectiva dos arquivos do departamento de patologia, do hospital Mirza Koochak-Khan durante o período de março de 1999 a fevereiro de 2002, identificou 236 pacientes que os esfregaços diagnosticados como ASCUS, com exame histológico em 98 deles realizado em 12 meses após o esfregaço anormal. Os critérios citológicos usados para diagnosticar ASCUS foram aqueles descritos pelo comitê de critérios Bethesda II e incluíram 1) a ampliação nuclear 2 e meia a 3 x o núcleo intermediário normal das células escamosas com um ligeiro aumento na proporção citoplasmática/nuclear (n/c), 2) variação na forma e tamanho do núcleo e a binucleação observável, 3) hipercromasia moderada possivelmente presente, com cromatina remanescente plenamente distribuída e sem granularidade, 4) contornos nucleares geralmente são planos e regulares com irregularidade muito limitada e 5) células com alguns mas não todos os critérios para a infecção com papilomavírus humano (HPV) (4). Também incluímos na categoria ASCUS casos que demonstram 1) metaplasia escamosa atípica: As células escamosas apresentam menos citoplasma abundante/granuloso, o que corresponde a configuração aparentemente normal nas células escamosas metaplásticas. Nas células imaturas, o aumento da proporção n/c é mais importante que a ampliação nuclear. Os núcleos podem ser eucromáticos ou ligeiramente hipercromáticos, os envelopes nucleares são lisos e ligeiramente irregulares, e 2) células escamosas paraqueratóticas atípicas: As células compartilham clusters tridimensionais individuais, caracterizadas pelo citoplasma orangiofilico, pleomorfismo celular (formas alongadas e caudadas, outras com aumento na proporção n/c, contorno nuclear irregular e escuro, freqüentemente a cromatina irregularmente distribuída, deve
ser classificada como ASCUS ou lesão intraepitelial escamosa (SIL) dependendo do grau das anormalidades celulares (2). Qualificamos cada esfregaço ASCUS em um dos 3 grupos: 1) favorece reativa, 2) favorece SIL e 3) não especificada (NOS, em inglês ).

RESULTADOS
A partir de um total de 8551 amostras citológicas cervicovaginais obtidas durante um período de 3 anos, ASCUS foi registrada em 236 casos (2.76%), com acompanhamento histológico em 98 (41.2%) durante 12 meses após o esfregaço citológico. A proporção ASCUS/SIL obtidos ao dividir os casos de ASCUS pela soma da lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL), lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) e casos de carcinoma em nosso estudo foi de 3.1. a idade dos pacientes era de 18 a 79 anos com uma media de 43. A tabela 1 mostra a proporção dos pacientes com ASCUS que receberam biopsia colposcópica como um método de acompanhamento de acordo com o grupo de idade.
A tabela 2 mostra os resultados histológicos segundo a idade do paciente. As amostras teciduais obtidas para a histologia na Primeira vista do acompanhamento consistiam de 91 biópsias cervicais (93%), 4 (4%) curetagens endocervicais, 2 (2%) conizações cervicais e 1 histerectomia (1%). Em 17 pacientes, foi obtida mais de uma amostra tecidual. Cinco pacientes (5.1%) precisaram mais de procedimento antes que as lesões significantes pudessem se demonstradas (3 casos CIN 1), 1 caso CIN 1-2 e 1 caso de condiloma chato).
Dos 98 diagnósticos citológicos de ASCUS, 51 (52%) eram benignos/reativos, 7 (7.1%) eram atípicos, 6 (6.1%) possuíam anormalidade celular basal de significância indeterminada, 1 (1%) possuía características de CIN 1 na presença de inflamação grave, 22(22.4%) eram condiloma chato, 9 (9.1%) eram CIN 1, 2 (2.1%) eram CIN 1-2, 3 (3.1% eram SIL de alto grau, 2 (2.1%) eram carcinoma de células escamosas invasivas da cerviz e 2 (2.1%) foram considerados insuficientes.
No geral, 43 pacientes tinham SIL (43.9%). As pessoas com 35 anos tinham a maior proporção de SIL (15.3%) com 14.3% sendo CIN 1, CIN 1-2 e condiloma chato e 1% HSIL.

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não foi encontrada HSIL no grupo de pessoas de 46 anos de idade. A tabela 3 apresenta os resultados histológicos através da subcategorias de ASCUS. lesões significantes freqüentemente eram observadas em pacientes com SIL 31.6% que aqueles com NOS 13.3% ou "reativa" 1%.
Neste estudo, os esfregaços foram satisfatória em 78 casos, satisfatórios mas limitados pela fraca fixação e secagem em 6 casos (2 casos no grupo reativo/benigno e 4 no SIL), satisfatórios porem limitados ao obscurecerem o sangue ou a inflamação em 8 casos (5 casos no grupo reativo/benigno, 2 casos no grupo SIL e 1 caso no de carcinoma invasivo) e satisfatórios porem limitados pela ausência do componente da zona de transição/endocervical e a falta de LMP em 3 casos (tabela 4).

DISCUSSÃO

Muitos registros concordam que os pacientes cujos esfregaços se encaixam na categoria diagnostica de ASCUS tem nos exames histológicos de acompanhamento uma taxa significante de SIL, com uma faixa de 13.5% a 58% (tabela em estudo, enquanto 52.1% de nossos casos de ASCUS não tiveram lesão significante no acompanhamento Subseqüente, 3.1% venho a ter SIL de alto grau no exame histológico de acompanhamento posterior e um adicional de 2% provou ter carcinoma cervical invasivo. os índices laboratoriais de ASCUS variam dependendo da população de pacientes, dos critérios diagnósticos utilizados e da experiência e a habilidade dos microscopistas Em uma população de baixo risco, a taxa de ASCUS deve ser <5%. Para os laboratórios que atendem as populações de elevado risco (e.x, as populações examinadas, pacientes com doença sexualmente transmissível ou clinica de colposcopia), o índice de ASCUS pode ser mais alto mas não deve exceder 2 ou 3 x a taxa de SIL (2). Evidentemente, não há consenso em uma proporção ideal de ASCUS/SIL. Em um esforço para definir a pratica comum, uma pesquisa laboratorial nacional descobriu que a proporção media de ASCUS/SIL é de 2.0 e 80% dos laboratórios relataram proporção entre 0.64 e 4.23 (12, 13). Um índice de ASCUS de 2.76% em nosso estudo é consistente com aqueles da literatura. os índices de ASCUS/SIL registrados por nos eram similares a escola de patologistas norte-americanos 75º percentil (padrão), Embora deva se manter em mente que o volume e o tipo de casos laboratoriais estão significativamente associados ao índice de ASCUS/SIL (12). Os resultados de estudo salientam a importância do acompanhamento continuado dos casos de ASCUS visto que 5% dos pacientes precisam de mais de um procedimento antes que as lesões significantes pudessem demonstradas. Outros também declaram que poderia haver um índice negativo falso com um acompanhamento colposcópico (4). 14 das 98 amostras estudadas eram satisfatórias porem limitadas pela pobre fixação, secagem a ar, sangue ou inflamação. 7 destas lesões significantes no acompanhamento histológico, Portanto, mais esforço é necessário para melhorar as técnicas e a qualidade da amostra. Em nosso estudo, achados histopatológicos significantes eram mais freqüentes entre as mulheres com ASCUS (esfregaços) que favorecem SIL que favorecem NOS ou reativa (31.6% x 13.3% e 1%, respectivamente). Um recente estudo demonstrou a utilidade de se usar afirmações de qualificação para subdividir posteriormente a ASCUS (9). Descobrimos que parece razoável continuar a identificar os esfregaços como a ASCUS SIL e NOS enquanto é melhor eliminar o termo da categoria reativa da ASCUS porque o acompanhamento revela que a maioria das mulheres com este diagnóstico não tem displasia de alto grau mas tem lesão benigna. este ultimo achado também apresentado no site da conferencia do sistema Bethesda 2001, uma das
recomendações é a eliminação de "favorece reativa" para a citologia equivoca por causa da freqüência de CIN2 e CIN3 posterior e a detecção de DNA HPV oncogênico em mulheres com citologia equivoca qualificada visto que a favorece reativa é baixa (14). Em conclusão, os pacientes cujos esfregaços se encaixam na categoria de ASCUS podem exibir um espectro de achados, indo de lesões reativas/benignas a SIL freqüente e raramente carcinoma invasivo, Portanto os pacientes com um diagnóstico de ASCUS precisam de acompanhamento cuidadoso.



tabela 1. Proporção de pacientes com ASCUS que receberam biopsia colposcópica como método de acompanhamento de acordo com o grupo de idade.


tabela 2. Diagnóstico de ASCUS de acordo com o grupo de idade.

tabela 3. Relação entre o diagnóstico histológico e citológico de ASCUS.

tabela4. Adequacidade das amostras de 98 casos de ASCUS.


tabela 6. Revisão de relatórios da ASCUS nas literaturas.


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O CÂNCER CERVICAL PODE SER PREVENIDO?
Visto que a forma mais comum de câncer cervical começa com alterações pré-cancerosas, há 2 maneiras de impedir o desenvolvimento desta doença. A Primeira é prevenir o desenvolvimento de pré-canceres, e a segunda é descobrir e tratar antes que eles se tornem cancerosos.
evitar os fatores de risco
Pode-se evitar a maioria dos pré-canceres da cerviz uterina ao evitar a exposição ao HPV. Demorar para iniciar a relação sexual quando se é jovem pode ajudar a evitar o HPV. Limitar o numero de parceiros sexuais e evitar sexo com pessoas que tiveram muitos outros parceiros sexuais ajudam a diminuir o risco de exposição ao HPV. Lembre-se que o HPV nem sempre causa papilas ou outros sintomas, de modo que a pessoa pode ter o vírus e passa-lo sem ter conhecimento disso.
preservativos dão certa proteção
Um estudo recente descobriu que os preservativos (camisinhas) dão certa proteção contra o HPV. Embora a proteção não seja completa, os preservativos reduziram a infecção em cerca de 70%. Isso apenas ocorria se os preservativos fossem sempre usados e usados correta e consistentemente. As camisinhas não protegem por completo porque o HPV pode ser passado de pessoa a pessoa através do contato pele a pele com qualquer área infectada por HPV no organismo, como a região (pele) da área anal ou genital não coberta pelo preservativo.

Mesmo se não houver papilas visíveis ou outros sintomas, uma pessoa com HPV pode ainda passar o vírus para outra pessoa. O HPV pode estar presente durante anos sem apresentar sintomas.
Ainda assim, os preservativos (camisinhas) proporcionam certa proteção contra HPV, e também protegem as pessoas do HIV e outras doenças sexualmente transmissíveis que passam através dos fluidos do corpo. Parar de fumar também ajuda muito na redução do risco de câncer ou pré-câncer cervical.

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Vacinas
As vacinas foram desenvolvidas para proteger as mulheres das infecções causadas pelo HPV. Até agora, a vacina que protege dos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV (Gardasil®) e a que protege contra os tipos 16 e 18 (Cervarix®) foram estudadas. Nos ensaios clínicos, Gardasil® mostrou-se eficaz na prevenção das papilas genitais causadas pelo HPV tipos 6 e 11 e as alterações celulares da cerviz uterina causadas pelos tipos 16 e 18. Esta vacina pode apenas ser usada na prevenção da infeção causada pelo HPV - antes do teste de Papanicolau acusar qualquer anormalidade. Não pode ser usado para tratar uma infecção existente.

Gardisil foi aprovado pela FDA e deve ser coberto pelos principais planos médicos. Deve também ser coberto pelos programas do governo que pagam por vacinas aplicadas em menores de 18 anos. A vacina custo em torno de $360 dólares. Este custo não inclui as despesas medicas ou o custo das injeções aplicadas.
A vacina Gardasil® requer uma serie de 3 injeções durante 6 meses. A Segunda injeção é administrada 2 meses após a Primeira, e a Terceira é dada 4 meses após a Segunda. Efeitos colaterais são amenos dizem os pesquisadores. O mais comum é a vermelhidão a curto prazo, inchaço, e dor no local da injeção.
Para ser mais efetiva, a vacina contra o HPV deve ser administrada antes da pessoa ser sexualmente ativa. O comitê conselheiro de praticas de imunização (Federal Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomendou que a vacina fosse dada regularmente as mulheres de 11 a 12 anos de idade e ate com a idade de 9 anos com recomendação medica. O comitê também recomendou que as mulheres com idades de 13 a 26 anos que ainda não tinham sido vacinadas que recebessem as vacinas "catch-up". A sociedade norte americana do câncer também recomenda que a vacina seja dada regularmente as mulheres de 11 a 12 anos de idade e também de 9 anos com recomendação medica. o painel independente que elabora as recomendações da sociedade descobriu que não havia prova suficiente de beneficio para recomendar a vacinação catch up de todas as mulheres com idade de 19 a 26 anos. Como resultado, a sociedade recomenda as vacinações catch up para mulheres com idade de 13 a 18 anos apenas e que as de 19 a 26 anos de idade falem com seu medico sobre a possibilidade de serem também vacinadas, com base no risco de exposição anterior ao HPV e potencial beneficio da vacinação.
As diretrizes da sociedade Norte americana do câncer se concentra no Gardasil. A medida que nova informação sobre Cervarix®, Gardasil®, e outros novos produtos se tornam disponíveis estas diretrizes serão atualizadas.



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A pesquisa esta sendo feita com o uso de Gardasil® em mulheres mais velhas e em homens.
É importante perceber que a vacina não protege dos tipos de HPV que causam câncer, assim os exames de Papanicolau de rotina , como discutidos na próxima seção, são ainda necessários.

Um outros beneficio da vacina é que protege de 2 viroses que são responsáveis por 90% das papilas genitais.
Para mais informação da vacina e HPV, queira ver nosso documento.

descobrindo alterações pré-cancerosas
O segundo modo de prevenir a incidência de câncer da cerviz é fazer o exame (inclusive o teste de Papanicolau) para detectar o HPV e os pré-canceres. O tratamento dos pré-canceres pode impedir o progresso do câncer cervical antes de seu desenvolvimento pleno. A maioria dos canceres cervicais invasivos é encontrada em mulheres que fizeram os exames regulares de Papanicolau.
A sociedade norte-americana contra o câncer recomenda as seguintes diretrizes para a detecção inicial:
* todas as mulheres devem começar a fazer o exame preventivo de câncer cervical cerca de 3 anos após elas terem iniciado sua vida sexual, porem não depois de completarem 21 anos de idade. O teste deve ser feito todo ano com o exame de Papanicolau regular ou a cada 2 anos com o uso do mais novo exame de Papanicolau e citologia de base liquida.
* começando com as mulheres de 30 anos de idade que tiveram 3 resultados normais no Papanicolau na seqüência elas farão os exames a cada 2 ou 3 anos com o uso do teste convencional (regular) ou de base liquida. As mulheres que possuem certos fatores de risco como a exposição diethylstilbestrol (DES) antes do nascimento, infecção por HIV, ou deficiência do sistema imune devido ao transplante de órgãos, quimioterapia, ou uso crônico de esteróides deverão continuar a fazer os exames anualmente.
* uma outra opção razoável para as mulheres com mais de 30 anos é fazer o teste a cada 3 anos (não mais do que isso) com o emprego do teste regular ou de base liquida, mais o teste de DNA HPV (veja abaixo para mais informação sobre este exame).
* mulheres com 70 anos de idade ou mais que tiveram 3 exames normais de Papanicolau em seqüência e nenhum resultado anormal nos últimos 10 anos se quiserem podem parar com os exames de câncer cervical. mulheres com historia de câncer cervical, exposição DES antes do nascimento, infecção por HIV, ou deficiência do sistema imune devem continuar a fazer os exames mesmo estando em boas condições de saúde.
* mulheres que fizeram histerectomia total (remoção do útero e da cerviz) podem também escolher se devem parar com os exames de câncer cervical, a menos que a cirurgia tenha sido feita como tratamento do câncer cervical ou pré-câncer. mulheres que fizeram a histerectomia sem a remoção da cerviz (histerectomia simples) devem continuar a seguir as orientações acima.


algumas mulheres acreditam que não precisam fazer exames uma vez que não podem Ter mais filhos. isto não é certo. Elas devem continuar a seguir as diretrizes da sociedade norte-americana contra o câncer.
embora o exame de Papanicolau tenha sido mais bem-sucedido que qualquer outro na prevenção do câncer, este não é perfeito. Um de suas limitações é que os exames de Papanicolau são feitos pelo homem, assim uma analise precisa de Centenas de milhares de células em Cada amostra nem sempre é possível. engenheiros, cientistas e médicos estão trabalhando juntos para melhorar este exame. Visto que certas anormalidades podem não ser detectadas (mesmo Quando amostras são examinadas nos melhores laboratórios), não é uma boa idéia fazer este exame com menos freqüência que o recomendado pela sociedade norte-americana contra o câncer.
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aumento da precisão dos exames de Papanicolau
Há várias coisas que podemos fazer para tornarmos este exame tão preciso quanto possível.
* Tente não marcar consulta durante seu período menstrual.

* não faça banhos com ducha 48 horas antes do exame.
* não tenha relação sexual 48 horas antes do exame.
* não use tampões, espumas anticonceptiva, geléias, ou outros cremes e medicamentos vaginais 48 horas antes do exame.

exame pélvico x exame de Papanicolau
muitas pessoas confundem os exames pélvicos com os exames de Papanicolau. O exame pélvico faz parte da rotina dos cuidados de saúde da mulher. Durante o exame pélvico o doutor olha e sente os órgãos reprodutores, inclusive o útero e os ovários e pode também detectar a presença de doenças sexualmente transmissíveis. Mas o exame pélvico não detecta o câncer cervical em seu estagio inicial e não pode encontrar células anormais da cerviz. O exame de Papanicolau geralmente é feito apenas antes do exame pélvico, Quando o doutor retira as células da cerviz gentilmente raspando ou usando uma pequena escova. Os exames pélvicos podem ajudar a encontrar outros tipos de cânceres e problemas no aparelho reprodutor, mas apenas o exame de Papanicolau dá informação sobre o câncer cervical inicial ou os pré-canceres
Como é feito este exame
A citologia é o ramo da ciência que lida com a estrutura e função das células. também se refere aos exames para diagnosticar o câncer observando as células no microscópio. O exame de Papanicolau é o procedimento usado para coletar células da cerviz para o exame citológico cervical.
O medico Primeiro coloca um especulo, um instrumento de plástico ou metal que mantém a vagina aberta de modo que a cerviz uterina pode ser vista de forma bem clara, no interior da vagina. em seguida, uma amostra de células e muco é colhida da ectocerviz (parte próxima a vagina) com o uso de uma pequena espátula. Usa-se uma pequena escova ou cotonete para se colher a amostra da endocerviz (parte ainda mais próxima ao útero). Há 2 opções principais para o preparo das amostras de células para a realização dos testes laboratoriais, onde tecnologistas especialmente treinados (citotecnologistas) e doutores (patologistas) observam as amostras no microscópio.
A amostra pode ser esfregada diretamente na lamina de vidro microscópica, a qual é enviada ao laboratório. Durante 50 anos, todas as amostras de citologia cervical foram manuseadas desta maneira. Este método tem um desempenho bem satisfatório e é relativamente barato. Entretanto, as células esfregadas na lamina são as vezes amontoadas umas sobre as outras, assim as células que ficam por baixo não podem ser vistas com clareza. também, as infecções da cerviz uterina ou da vagina podem causar a incidência de células inflamatórias (pus), aumento do muco, leveduras ou bactérias que ocultam as células cervicais. Um outro problema com os esfregaços diretos é que as células podem ficar deformadas pela dessecação. Poderá haver dificuldade no exame preciso se as células não forem tratadas com álcool a fim de preserva-las Imediatamente após serem espalhadas na lamina.
Um novo método chamado de citologia de base liquida, ou exame de Papanicolau de base liquida, pode remover parte do muco, bactérias, leveduras, e pus de uma amostra e também pode espalhar as células cervicais de forma mais uniforme na lamina. Em vez de ser diretamente colocada na lamina, a amostra é colocada em uma solução preservativa especial. O novo método, também conhecido como Thin Prep ou AutoCyte, também impede que as células ressequem totalmente e fiquem deformadas. Estudos recentes mostram que o exame de base liquida pode melhorar ligeiramente a detecção de canceres, em parte melhora a detecção dos pré-canceres (SILs - descrito abaixo), e reduz o numero de exames que precisa ser repetido. Este método é mais caro que o exame de Papanicolau costumeiro.
Uma outra abordagem para melhorar o exame de Papanicolau é o uso de instrumentos computadorizados que podem localizar as células anormais no exame de Papanicolau O instrumento AutoPap foi aprovado pela FDA norte americana para a repetição dos exames das amostras do exame de Papanicolau as quais foram interpretadas como normais pelos tecnologistas. Também é aprovado pela FDA para o exame inicial de Papanicolau, em vez do teste realizado por um tecnólogo. Entretanto, os tecnologistas ainda examinam todos os esfregaços identificados como anormais pelo AutoPap.

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estes instrumentos computadorizados podem detectar células anormais que as vezes não são detectadas pelos tecnologistas. A maioria das células anormais encontradas desta maneira esta sua fase inicial, como as células escamosas atípicas (ASCs), porem as anormalidades de alto grau são detectadas pela exame humano as vezes são achadas pelos instrumentos computadorizados. Os cientistas ainda não sabem se os instrumentos podem encontrar anormalidades de alto grau em quantidade suficiente para se ter um impacto significante sobre a prevenção do câncer cervical invasivo. O exame automatizado também aumenta o custo do exame citológico cervical.
Atualmente, a maneira mais importante de se melhorar a detecção inicial do câncer cervical é certificar-se que todas as mulheres são examinadas de acordo com as orientações da sociedade norte-americana contra o câncer. Infelizmente, a maioria das mulheres em situação de risco para o desenvolvimento de câncer cervical não faz com freqüência os exames citados.

como são comunicados os resultados do exame de Papanicolau
O sistema mais amplamente usados para descrever os resultados do exame de Papanicolau é o sistema Bethesda (TBS). este já foi revisado 2 vezes desde seu desenvolvimento em 1988 - Primeiro em 1991 e mais Recentemente em 2001. A informação que segue se baseia na versão de 2001. as categorias gerais são:
* negativo para a lesão intraepitelial ou malignidade.
* anormalidades das células epiteliais.
* outros neoplasmas malignos.
* negativo para a lesão intraepitelial ou malignidade: Esta Primeira categoria significa que nenhum sinal de câncer ou alterações pré-cancerosas ou outras anormalidades significantes foram encontradas. Algumas amostras desta categoria parecem inteiramente normais. Outros achados podem não estar relacionados ao câncer cervical, como a evidência de infecções do sistema reprodutor feminino (leveduras, herpes, ou Trichomonas, Por exemplo). Certos casos podem também apresentar alterações celulares reativas, as quais estão relacionadas a resposta das células cervicais a infecção ou outra irritação.
* anormalidades das células epiteliais. A Segunda categoria de TBS, anormalidades das células epiteliais, significa que as células da camada de revestimento da cerviz apresentam alterações que poderiam ser câncer ou uma condição pré-cancerosa. Esta categoria se divide em vários grupos de células escamosas e glandulares.
As anormalidades das células epiteliais relacionadas as células escamosas são chamadas:
* células escamosas atípicas (ASCs); estas são posteriormente divididas em ASC-US e ASC-H
* lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (SILs)
* SILs de alto grau
* carcinoma de células escamosas

células escamosas atípicas: Este termo é usado Quando não é possível dizer (a partir das células vistas no microscópio) se as células anormais são causadas por uma infecção, uma outra causa de irritação, ou pré-câncer. O exame de Papanicolau geralmente é repetido após vários meses, ou outros exames, como a colposcopia (explicado abaixo) e a biopsia podem ser recomendadas, dependendo da historia da paciente e os resultados dos exames anteriores e se a SIL de alto grau for suspeita (ASC-H). Muitos médicos recomendam fazer o teste de HPV nesta situação . se isto não mostrar a presença de HPV, então será necessário apenas acompanhamento. Se não apresentar a incidência de HPV, recomenda-se a colposcopia.

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lesões intraepiteliais escamosas (SILs): Estas anormalidades são subdividido em SIL de baixo grau e alto grau. Todas as pacientes devem ser submetidas a colposcopia. As SILs de alto grau são menos propensas que as de baixo grau desaparecer sem tratamento e são mais propensas a desenvolver eventualmente o câncer se não forem tratadas. Entretanto, o tratamento pode curar todas as formas de SIL e impedir o desenvolvimento do câncer. O exame de Papanicolau não pode determinar com certeza se a mulher tem SIL de baixo ou alto grau. Simplesmente apresenta o resultado como que encaixando nestas categorias de anormalidade. A necessidade de tratamento se baseia no exame posterior (veja abaixo). O teste de HPV é menos útil porque a maioria destas mulheres tem resultado positivo para HPV.
* carcinoma de células escamosas Este resultado citológico mostra que a mulher provavelmente tem câncer das células escamosas invasivas. o exame posterior será feito para confirmar o diagnóstico antes que os médicos recomendem tratamentos como a radiação, quimioterapia, ou cirurgia radical.
O sistema Bethesda também descreve as anormalidades das células epiteliais para as células glandulares. Os canceres das células glandulares são registrados como adenocarcinomas. Em alguns casos, o patologista que examina as células pode sugerir se o adenocarcinoma começou na endocerviz, no endometrio (a parte superior do útero), ou qualquer outra parte do corpo. Quando as células glandulares possuem características que não permitem uma decisão clara como se são cancerosas, o termo usado é células glandulares atípicas. geralmente a paciente se submete a exame posterior se seu resultado do exame citológico apresentar a presença de células glandulares atípicas.
outros tipos de câncer: Estes podem ser formas incomuns de câncer como melanoma maligno, sarcomas e linfoma. Em relação ao carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma, estes canceres afetam muito raramente a cerviz uterina.
teste de DNA HPV
Como mencionado anteriormente, o fator de risco mais importante para o em desenvolvimento de câncer cervical é ter tido papilomavirus humano (HPV). Os doutores atualmente podem fazer o teste para os tipos de HPV que são mais propensos de causar o câncer cervical (tipos de alto risco) ao procurar porções de seu DNA nas células cervicais. O teste é feito de maneira similar ao exame de Papanicolau em termos de como a amostra é coletada, e em certos casos pode ate mesmo ser feito na mesma amostra.
O teste DNA HPV pode ser usado em 2 situações:
* a FDA aprovou-o para ser usado como teste de triagem em combinação com o exame de Papanicolau em mulheres com mais de 30 anos de idade (veja acima as orientações da sociedade norte-americana contra o câncer) este NÃO substitui o exame de Papanicolau. Não é recomendado como teste de triagem em mulheres com menos de 30 anos porque o teste não é útil nesta população. mulheres acima de 20 anos de idade que são sexualmente ativas são muito mais propensas a desenvolver infecção por HPV (a maioria desaparecerá por si só), assim os resultados do teste não são tão significantes e podem ser mais confusos. Para mais informação, veja o documento e expedido pela sociedade norte-americana contra o câncer.
O teste DNA HPV também é usado em mulheres com resultados um pouco anormais detectados no exame de Papanicolau para descobrir se há necessidade da realização de mais testes ou tratamento (veja a próxima seção).
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outros testes para mulheres com resultados citológicos cervicais anormais
Visto que o exame de Papanicolau é um teste de triagem em vez de um teste diagnóstico, se vc tiver tido resultado anormal, deverá fazer outros testes (colposcopia e biopsia, e as vezes o esfregaço endocervical) para descobrir se há presença de câncer ou de alguma alteração pré-cancerosa. quase todos os médicos recomendam um ou mais destes testes para as mulheres com diagnóstico de SIL após o exame de Papanicolau ou as células glandulares atípicas.
Os médicos não estão muito certos do que fazer Quando se deparam com o resultado de células escamosas atípicas. Alguns recomendam colposcopia e biopsia se a ASC-H e menos comumente para ASC-US, e outros recomendam um novo exame de Papanicolau após vários meses para ASC-US. Quando se tomam decisões sobre o acompanhamento, alguns médicos levam em consideração os resultados anteriores do exame de Papanicolau, se a pessoa possui fatores de risco para o desenvolvimento de câncer cervical, se conseguir lembrar que já fez exames de Papanicolau no passado, e se o resultado do exame foi a presença de ASC-H ou ASC-US.
Recentemente, alguns médicos começaram a usar um intermediário, o teste de HPV. Se o tipo de alto risco de HPV for encontrado em mulheres com células escamosas atípicas, os médicos se sentem mais inclinados a fazer a colposcopia para todas as idades. geralmente, se vc tiver SIL ou ASC-H, a colposcopia será realizada. Se a biopsia mostrar a presença de SIL, ou neoplasia intra-epitelial cervical, as seqüências serão realizadas para impedir o desenvolvimento do câncer.



colposcopia: Se certos sintomas indicarem câncer ou se o exame de Papanicolau apresentar células anormais, vc terá que fazer mais um exame chamado de colposcopia. Neste procedimento a paciente deita na mesa de exame da mesma maneira que no exame pélvico. O especulo é colocado na vagina para expor a cerviz uterina. O medico usará o colposcópio para fazer o exame do colo do útero. O colposcópio é um instrumento com lentes de aumento muito parecido com um binóculo. com o colposcópio, os médicos conseguem ver a superfície da cerviz uterina bem de perto. O medico geralmente "tratará" esta região uterina com uma solução fraca de ácido acético (semelhante ao vinagre). Isto realçará qualquer anormalidade presente.
o exame não é doloroso, não possui efeitos colaterais e pode ser feito com segurança mesmo se estiver gravida. Se as áreas anormais forem observadas no clo do útero, será feita a biopsia (remoção de uma pequena amostra de tecido geralmente após a anestesia da cerviz uterina). A amostra é enviada a um patologista para ser examinada no microscópio. A biopsia é a única maneira de se dizer com certeza se uma determinada área anormal é um pré-câncer, um câncer real ou nnenhum dos dois.
biópsias cervicais: vários tipos de biópsias são usados para diagnosticar os canceres e os pré-canceres cervicais. para os pré-canceres e os canceres iniciais, alguns tipos de biópsias podem completamente remover o tecido anormal e poderão ser o único tratamento necessário. em algumas situações, o tratamento adicional dos pré-canceres e canceres será necessário.
biopsia coldoscópica: Para este tipo de biopsia, um medico ou outro profissional da saúde Primeiro examina a cerviz uterina com o colposcópio para encontrar áreas anormais. Com o uso de fórceps para biopsia, o medico retirará uma pequena seção da área que apresenta anormalidade (cerca de 1/8 de polegada) na região superficial da cerviz uterina. O procedimento da biopsia poderá causar cólica suave ou dor breve, e também poderá ocorrer um ligeiro sangramento. Um anestésico local poderá ser usado para diminuir a incidência de dor.
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curetagem endocervical (esfregaço endocervical): Este procedimento geralmente é feito ao mesmo tempo que a biopsia coldoscópica. Um instrumento estreito (cureta) é inserido no canal endocervical (a passagem entre a parte exterior da cerviz uterina e a interna do útero). uma porção do revestimento tecidual do canal endocervical é retirada através do esfregaço com a cureta. esta amostra tecidual é enviada ao laboratório para exame.
Visto que o colposcópio permite uma visão apenas da parte exterior da cerviz uterina e não da endocerviz, os médicos usam um especulo endocervical ou esfregaço endocervical para descobrir se esta área esta afetada pelo pré-câncer ou câncer. Um anestésico local poderá ser usado para diminuir a incidência de dor. As pacientes poderão ter uma sensação temporária, similar a uma cólica menstrual severa, e poderão ter também um ligeiro sangramento após o procedimento.
biopsia em cone Neste procedimento, também conhecido como conização, o medico retira uma porção cônica de tecido da cerviz uterina. A base do cone é formada pela ectocerviz (parte externa da cerviz), e o ponto ou ápice do cone pertence ao canal endocervical.
A zona de transformação (limite entre a ectocerviz e a endocerviz) esta dentro do cone. Esta é a área da cerviz uterina onde os pré-canceres e os canceres são os mais propensos de serem desenvolvidos. A biopsia em cone também é um tratamento e pode ser usada para retirar completamente muitos pré-canceres e canceres bem iniciais.
Há 2 métodos comumente usados para as biópsias em cone: O procedimento de excisão eletrocirúrgica com alça (LEEP; também chamado de excisão ampla com alça da zona de transformação [LLETZ]) e a biopsia em cone por bisturi de lamina fria.
LEEP (LLETZ): O tecido é retirado com uma alça fina de arame que é aquecida através da passagem de corrente elétrica e age como um escalpelo. Para este procedimento, emprega-se a anestesia local, pode ser feito no consultório medico. Leva apenas 10 minutos. Pode-se ter cólica moderada durante e após o procedimento, e poderá também ocorrer sangramento ligeiro o qual persistirá por várias semanas.
biopsia em cone com bisturi de lamina fria O escalpelo cirúrgicos ou o laser como escalpelo é usado em vez do arame aquecido para remover o tecido. isto requer anestesia geral (a paciente fica adormecida durante a operação) e o procedimento é feito no hospital , mas não é necessária a internação da paciente. após o procedimento, cólica e sangramento poderão persistir durante algumas semanas.
como são comunicados os resultados da biopsia Os termos para a comunicação dos resultados de biopsia são um pouco diferentes do sistema Bethesda (resultados do exame de Papanicolau). em vez do termo "lesão intraepitelial escamosa" (SIL), a biopsia registra 2 outros termos, "neoplasia intraepitelial cervical" (CIN) e raramente, "displasia", referente as alterações pré-cancerosas. Os termos para a comunicação de canceres ("carcinoma de células escamosas" e "adenocarcinoma") são os mesmos.
Como as pacientes com resultados anormais de exame de Papanicolau são tratadas para a prevenção do desenvolvimento de canceres cervicais
Se uma área de SIL for observada durante a colposcopia e geralmente confirmada pela biopsia, seu medico poderá retirar a área anormal com o uso das técnicas de biopsia como LEEP (procedimento LLETZ) ou a biopsia em cone por bisturi de lamina fria ou através da destruição das células anormais com criocirurgia ou cirurgia a laser.
durante a criocirurgia, o medico emprega uma sonda metálica resfriada com nitrogênio liquido para matar as células anormais congelando-as.
Na cirurgia a laser, o medico usa um feixe concentrado de luz de alta energia para vaporizar o tecido anormal. Isto é feito através da vagina, com anestesia local.
estes tratamentos citados podem ser realizados na clinica ou consultório. após o tratamento, a paciente poderá ter corrimento aquoso durante algumas semanas.
Estes tratamentos são quase sempre efetivos na destruição de pré-canceres e na prevenção destes se desenvolverem em canceres reais. Assim, a paciente precisará fazer exames de acompanhamento para se ter certeza que a anormalidade não voltará. Se ocorrer novamente, poderão ser repetidos os tratamentos.

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ANÁLISE COMPARATIVA DA REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE E DA CAPTURA DO HÍBRIDO PARA DETECÇÃO DE INFECÇÕES CAUSADAS POR PAPILOMAVÍRUS HUMANO

RESUMO


Introdução: o câncer da cérvice uterina é apontado como a segunda causa de morte entre mulheres em todo o mundo. A partir do ano 2000, a Organização Mundial de Saúde reconheceu os papilomavírus humanos (HPV) como agentes etiológicos do carcinoma cervical. Contudo, o diagnóstico destas infecções ainda representa um desafio.
Objetivo: avaliar o emprego de métodos moleculares a fim de comprovar a presença dos HPV no trato genital para utilização em combinação com a citopatologia, método utilizado para rastreamento das lesões causadas pelos HPV.
Método: a pesquisa foi realizada com material de pacientes atendidas no Laboratório Dr. Sérgio Franco, no ano de 2000. As amostras foram analisadas pelas técnicas de captura do híbrido (HCA II) e de reação em cadeia da polimerase (PCR) com a utilização dos primers genéricos MY 09/MY 11. A nossa amostra foi composta de 40 pacientes com idades entre 17 e 41 anos. A análise comparativa da HCA II e da PCR foi realizada com o objetivo de determinar a sensibilidade e a especificidade da HCA II.
Resultados: o HPV foi detectado em 75% dessas amostras quando analisadas pela HCA II enquanto pela PCR a detecção ocorreu em 70%. A citopatologia foi usada como método de referência para avaliar rastreamento das lesões. Os três testes demonstraram concordância absoluta quando a citopatologia apontou a amostra como normal, HPV e lesão de alto grau (HSIL). Casos discordantes ocorreram onde a citopatologia diagnosticou lesão de baixo grau (LSIL), onde a prevalência foi de 100% pela HCA II e de 85% pela PCR. Comparando as duas técnicas com os resultados da citopatologia, observamos que tanto a HCA II (p = 0) quanto a PCR (p = 0,002) demonstram associação positiva.
Conclusão: apesar das diferenças observadas, a HCA II apresentou sensibilidade e especificidade adequadas para uso clínico, em combinação com a citopatologia. Além disso, a avaliação da medida de carga viral obtida pela HCA II parece relacionar-se com a severidade da lesão e merece estudos adicionais a fim de relacioná-la com o risco de progressão ao câncer.



introdução

A infecção por Papilomavírus humano (HPV) é a principal causa de câncer cervical e neoplasia intraepitelial cervical (CIN) no mundo 1. Quase 500.000 casos de câncer cervical surgem a cada ano e 200.000 mulheres eventualmente morrem. No Brasil, o câncer uterino é a terceira causa de morte devido as neoplasias 2. Consequentemente, há forte Motivação para avaliar o uso do teste de HPV na triagem do câncer cervical. O que requer melhorias adicionais na estandardização dos métodos empregados nos testes. A detecção do HPV geralmente tem sido feita através dos métodos de hibridização e (PCR) reação em cadeia pela Polimerase.

Mas nem as analises de pesquisa nem os kits comerciais (método de dot blot ou hibridização in situ) são adequadas ao uso clínico. A analise realizada para uso clínico de rotina requer detecção precisa e confiável da larga faixa de tipos de HPV patogênico que infectam o trato genital 3. O diagnóstico da doença cervical, que apontam a presença de células epiteliais cervicais anormais, geralmente é obtido através do exame microscópico de Papanicolau. Este tem sido o método de escolha desde os anos 50, sendo valioso para a triagem de massa e possibilitando a detecção de lesões em sua fase inicial tornando assim possível seu tratamento efetivo. Entretanto, o exame de Papanicolau possui sensibilidade limitada na detecção dos precursores do câncer, fornecendo índices falso-negativos de 20% a 30%4. Portanto, métodos complementares que podem possibilitar a melhoria do diagnóstico de doença cervical foram estudados nas ultimas 2 décadas. Recentemente desenvolvida, a Segunda geração do teste de detecção (HCA II) HPV DNA (sistema de captura do híbrido) da Digene Diagnostics (Silver Spring, Md.), é uma analise de hibridização liquida radioativa relativamente rápida destinada a detectar 18 tipos de HPV divididos em grupos de baixo e alto risco. com uma possível vantagem única em relação aos outros kits de HPV disponíveis, o teste de captura do híbrido também é destinado a fornecer estimativas quantitativas de carga viral, que podem se correlacionar o grau e a historia natural da patologia cervical 5,6. Devido ao fato que os diversos laboratórios clínicos estão atualmente usado este método, a presente investigação foi conduzida para comparar HCA II com PCR, tendo como objetivo fornecer ferramentas para a interpretação deste novo procedimento disponível, com o objetivo principal de contribuir para a prevenção do câncer.


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MÉTODOS:
população de estudo e a coleta de amostras

A população de estudo incluía 40 mulheres que fizeram exames nos Laboratórios Sérgio Franco, Rio de Janeiro, de janeiro a dezembro de 2000. Estes exames foram realizados todos de forma rotineira. os esfregaços cervicais foram coletados com uma pequena escova e depois transportados ao laboratório usando o kit Digene.
teste citológico
O exame de Papanicolau foi desenvolvido e os esfregaços foram classificados em grau I (PAP I) como epitélio normal, grau II ((PAP II) para alterações menores das células cervicais, grau III (PAP III) para lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL) e grau IV (PAP IV) para as lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL), carcinoma in situ e câncer invasivo.

teste de HPV através da captura do híbrido

o kit de analise detecta os tipos de alto e baixo risco. Os de alto risco 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 e 68. O grupo de baixo risco detecta os tipos mais comumente associados ao condyloma acuminatum: Os tipos de HPV 6,11,42,43 e 44. Segundo o protocolo do kit, as amostras foram tratadas com hidróxido de sódio para hidrolizar a amostra de RNA e desnaturar o DNA. O DNA de filamento único liberado foi hibridizado na solução com uma mistura de sondas de RNA consistindo-se de tipos de HPV de alto e baixo risco. Cada mistura de reação, contendo qualquer híbrido de RNA-DNA em formação, foi transferidas para um tubo de captura coberto com anticorpos nos híbridos, imobilizando-os. os híbridos de RNA-DNA reagiram então com os anticorpos conjugados a fosfatase alcalina dirigidos contra os híbridos. o material não reagente foi retirado através da lavagem, e o composto quimioluminescente baseado na estrutura de dioxetano, Lumi-Phos 530, foi adicionado ao substrato para a fosfatase alcalina. A luz produzida pela reação foi medida através de um luminômetro. As medições de luz foram expressas como unidades relativas de luz (RLUs). Como controle negativo, foi usado o DNA sonicado de esperma de arenque em meio de transporte Digene (100 g/ml). As amostras em tréplicas de HPV 16 ou HPV 11 DNA em 10pg/ml serviram como controles positivos para as sondas de alto e baixo risco, respectivamente. Todas as medições de RLU para as amostras foram divididos através da RLU media de 3 controles positivos apropriados (PCs) para se ter uma relação de RLU/PC da amostra. A proporção de 1.0 ou maior estava relacionada ao resultado positivo para HPV DNA, e uma proporção menor que 1.0 estava relacionada ao resultado negativo. visto que a quantidade de luz produzida pela analise de captura do híbrido é teoricamente proporcional a quantidade de HPV DNA alvo , HCA II pode ser analisado como um método quantitativo.


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teste de HPV através da reação em cadeia da polimerase
(PCR)

a analise PCR foi realizada a partir das amostras clínicas inicialmente coletadas para HCA II. As amostras foram armazenadas na temperatura de – 20°C em azida sódica ate sua aplicação. Primeiro, as amostras foram neutralizadas com o uso de HCl 1N. A extração de DNA foi realizada assim: 500µl de espécimen neutralizada foi precipitada em 50µl de acetato de sódio e 1250µl de etanol 100%. As amostras foram incubadas em -20°C durante a noite. No dia seguinte, estas amostras foram centrifugadas durante 30min em 14000rpm. após a centrifugação, o sobrenadante foi descartado e a amostra precipitada remanescente foi lavada em etanol 70% e centrifugado por 10 min em 14000rpm. O precipitado foi deixado de repouso para secar em temperatura ambiente e depois ressuspenso em 50µl de água destilada e armazenado em 20oC.

amplificação PCR de HPV genérico
Os primers genéricos MY09/MY11 que amplificam as seqüências de DNA 450 bp na região L1 do HPV foram usados para a detecção do DNA do HPV genérico. A amplificação foi conduzida em 50 μl da mistura de reação (1X PCR buffer, 200 m M dNTPs, 1,5mM MgCl2, 50 pmol de Cada primer, 0,25U unidade de Taq polymerase, e 5 m l de amostra) com 35 ciclos de amplificação. Cada ciclo incluía uma seqüência de desnaturação em 94ºC durante 1minuto, uma seqüência de anelamento em 55ºC por 2 minutos, e uma seqüência de alongamento da cadeia em 72ºC por 2 minutos com o uso de um ciclador térmico de DNA (Perkin Elmer, CETUS). Os primers de actina (0,1 pmol), que amplificam uma região de 360 bp do DNA humano foram usados como controle interno.
Os produtos de PCR foram analisados em gel de agarose 1,3% com coloração de brometo de etídio para a visualização de DNA sob a luz ultravioleta e PB determinados através da comparação com a escada alélica do DNA de 100BP.

analise estatística
A significância estatística dos resultados foram analisada através do uso de um programa de computador SPSS-8 (2002-EUA).
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RESULTADOS

Nosso estudo comparou os resultados obtidos com os testes de HCA II de captura do híbrido e PCR para o diagnóstico de infecção genital por HPV. 52 amostras de esfregaços cervicais foram coletadas e examinadas pela PCR e o método HCA II. 40 eram esfregaços cervicais de pacientes atendidas, 6 eram controles positivos e 6 negativos. A idade media apresentada pelas era de 29,5 indo de 17 a 41 anos de idade (tabela 1). O intervalo prevalecente para a infecção por HPV era de 21-30 anos de idade. As amostras eram classificados de acordo com o sistema Bethesda em Normal (3/40), ASCUS (8/40), HPV(8), LSIL(20) and HSIL(1). A tabela 1 apresenta os resultados obtidos pelo método HCA II e PCR. Das 40 pacientes estudadas, 30 (75%) foram por infectadas pelo HPV, como mostrado por HCA II. Quando as amostras foram testadas pela PCR, 28 (70%) mulheres tiveram resultado positivo para HPV. Foram observados resultados confirmatórios para 36 amostras (90%) enquanto resultados discordantes foram encontrados para 4 amostras (10%): um caso de ASCUS positivo para PCR e negativos no método HCA II e 3 casos de LSIL positivo para HCA II porem negativos para PCR. Os 2 testes apresentaram um bom índice de associação de acordo com o teste de exatidão de Fisher (p=0.0002) (Fisher Test) e o coeficiente de kappa k=0.76 ( intervalo de confiança 95%), apresentando um excelente índice de concordância para o diagnóstico da infecção por HPV. A prevalência de tipos de alto e baixo risco de HPV através da analise de captura do híbrido em relação aos resultados da reação em cadeia pela Polimerase é apresentada na tabela 1. O grupo B de alto risco era o mais prevalecente grupo detectado por HCA II, contando 13 casos sozinho ou misto com o grupo A apresentando 14 casos. Portanto, 27 mulheres das 40 estudadas apresentavam infecções de alto risco (67.5%). Os índices de especificidade e sensibilidade são apresentados na tabela 2 e foram obtidos através do uso da colpocitologia como referencia para as pacientes da triagem. A sensibilidade era melhor para HCA II (96.5%) que a PCR (86.2%) e detectou todos os casos referidos de LSIL porem o índice de especificidade foi de 100% para ambas as técnicas. Os valores médios da carga viral medida pela analise de captura do híbrido podem ser observados na tabela 3. Houve um aumento nos valores de acordo com a severidade do teste citológico para as viroses benignas (grupo A: 15,28 a 370,78) e HPV oncogênico (grupo B: 43,32 a 337,45). Para a paciente HSIL, o decréscimo da carga viral estava associado a integração e a perda da expressão genética E2 (dados não apresentados). Comparamos as avaliações da carga viral obtidas através de HCA II com PCR e os resultados podem ser observados na tabela 4. Para as pacientes infectadas por HPVs de baixo risco (grupo A) vemos que para as cargas virais mais elevadas (RLU/PC >3.0), havia uma correlação completa com a positividade PCR e 100% dos testes forneceram resultados concordantes (coeficiente = =1.0, p=0.008) teste de exatidão de Fisher, valor p = 0.02). Para os as pacientes infectadas por HPVs de alto risco, as infecções isoladas ou múltiplas, as medições de carga viral mostraram uma ligeira tendência ascendente porem sem significância estatistica, mostrando uma correlação ruim com a positividade PCR. Os resultados dos 2 testes estavam fracamente relacionados (teste de exatidão de Fisher, valor p = 0,05).

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DISCUSSÃO
No Brasil, o câncer cervical é a Terceira causa freqüente de mortes causadas pelo câncer e o estabelecimento da doença tem se iniciado cada vez mais cedo na população feminina nas ultimas 2 décadas 7. Com relação a estes dados, alguns autores questionaram a confiabilidade da triagem para a neoplasia cervical com o uso do exame de Papanicolau e assim sugeriram o emprego de métodos adicionais para melhorar a precisão do diagnóstico de rotina das lesões cervicais. Os investigadores sugeriram combinar a citologia de rotina e o teste de DNA HPV a fim de melhorar a detecção da doença causada pelo HPV 3. A analise de captura do híbrido esta Atualmente sendo usada para o teste de DNA HPV no Brasil bem como mundialmente, mas nenhum estudo foi conduzido para testar sua utilidade em nosso país. Portanto, nossa investigação foi conduzida para comparar HCA II com PCR, com o objetivo de fornecer ferramentas para a interpretação deste novo procedimento disponível Para esse propósito estudamos as amostras cervicais empregando as analises de HCA II e PCR. Os testes foram concordantes para 36 das 40 amostras (90%). HCA II apontou a infecção por HPV em 75% (30/40) das pacientes enquanto a PCR detectou o DNA de HPV em 70% dos casos (28/40). Foram observadas discrepâncias nos resultados: PCR não detectou 3 amostras classificados como LSIL através da citologia e teve resultado positivo para os tipos de alto risco de HPV em HCA II. Muñoz [8] descreveu resultados falso-negativos quando usou exclusivamente primers MY para a triagem da infecção por HPV e sugeriu que o uso de um par adicional de primers (GP5/6) reduziria estes eventos. Sugerimos que a triagem feita pelos primers MY ainda é útil porem as amostras poderiam também ser testadas quanto a presença de HPVs de alto risco, especialmente HPV 16 e 18, os 2 tipos prevalecentes e oncogênicos detectados no Rio de Janeiro (9). É interessante notar que estes problemas estavam concentrados nas amostras as quais eram infecções de alto risco através da analise de HCA II. Assim poderiam estar associadas a integração do HPV que leva a deleção L1. Portanto, a amplificação do primer MY poderia de fato se tornar negativa 10. Outra discrepância foi observada para a amostra ASCUS: HCA II teve resultado positivo enquanto a PCR foi negativa. O diagnóstico ASCUS é de exclusão para a infecção de HPV e esta infecção aqui descrita poderia representar um resultado falso-positivo através de HCA II. Estudos anteriores já sugeriram resultados falso-positivos e autores associaram os casos as cargas virais medidas por HCA, indicando que poderia ser resolvidos através da alteração do corte da reação de RLU/PC 1.0 a 3.011,12. Entretanto, o diagnóstico de ASCUD apresenta problemas e a definição dos critérios esta ainda em estudo visto que o mal diagnóstico freqüentemente é visto e a observação de ASCUS poderia ate mesmo representar um HSIL 13. Manos et al 14 já propuseram que o diagnóstico de ASCUS indicaria o teste para o DNA do HPV bem como o exame de colposcopia a fim de descartar a possibilidade de uma lesão de alto grau. Em nosso estudo, descrevemos os parâmetros estatísticos da sensibilidade e especificidade para HCA II e PCR, com o uso do teste citopatológico como método de referencia de triagem das pacientes brasileiras. Os índices de sensibilidade de 96.5% e 86.5% foram descritos para HCA e PCR, respectivamente (tabela 2) e mostram que PCR e HCA II são testes excelentes para a triagem de pacientes infectadas por HPV e que podem estar em situação de risco maior de câncer.
Na tabela 3, os dados apontam um aumento nas medições de carga viral de acordo com a severidade das lesões. É interessante observar que no caso de HSIL, obteve-se uma carga viral baixa. Isto poderia indicar integração do genoma do HPV que leva a um ciclo não produtivo de replicação. De fato, detectamos a integração de HPV nesta amostra, com a perda do gene E2 (dados não apresentados). A utilidade da medição da carga viral por HCA II tem sido o objeto de vários Estudos. Clavel et al 15 não encontraram relação significante das medidas e lesões, mas, como nos também notaram.
Os valores baixos associados as lesões de baixo grau. Seu estudo descreveu que se devia a pequena quantidade de genoma do HPV, devido a integração e a perda da replicação produtiva. Estudos posteriores serão necessários para amplificar nosso conhecimento e ajudar a elucidar o significado da carga viral HCA. Apesar de ser uma doença facilmente tratável e prevenível, o câncer cervical esta ainda apresentando altos índices de morbidade e mortalidade entre as mulheres brasileiras. As técnicas moleculares capazes de detectar a infecção por HPV são caras e não podem ser usadas em diagnóstico de rotina porem complementariam a triagem cervical, sendo aplicadas posteriormente ao exame de Papanicolau, a fim de reduzir o risco de estabelecimento do câncer. Como já salientado por Lopes et al 2, as pacientes fariam os testes quando apresentassem lesões recorrentes ou progressivas, visto que estas representam um aumento no risco de câncer, associado a persistência do HPV na cérvice uterina.
REFERÊNCIAS




tabela 1 – resultados e índice de concordância obtidos pela PCR e a analise de captura do híbrido (HCA II) segundo a colpocitologia.

tabela 2 – avaliação dos parâmetros estatísticos de sensibilidade e especificidade da PCR e HCA II empregando a colpocitologia como referencia para a triagem das pacientes.

tabela 3 – medias das medições de carga viral (RLU/PC) obtidas por HCA

tabela 4 – associação da carga viral obtida pelos resultados de HCA II e PCR

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COMPARAÇÃO DA PREVALÊNCIA DO DNA PAPILLOMAVIRUS HUMANO EM CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS DE SUBCATEGORIAS DE SIGNIFICÂNCIA INDETERMINADA COMO DEFINIDO PELOS SISTEMAS BETHESDA ORIGINAL 1991 E NEW BETHESDA 2001.

O novo sistema Bethesda 2001 (TBS 2001) minimizou a subclassificação das atipias em células escamosas de significado não determinado (ASCUS).
Objetivo – O objetivo primário deste estudo foi determinar o impacto da nova subclassificação sobre a precisão do diagnóstico do exame de Papanicolau ao examinar a prevalência do DNA-HPV papillomavirus humano em diferentes
subcategorias de ASCUS, como definido pela nova TBS 2001 x a TBS 1991original. O segundo objetivo foi identificar as características morfológicas especificas das células escamosas atípicas que são mais freqüentemente associadas a detecção de HPV.
projeto- casos consecutivos de testes de Papanicolau ThinPrep foram retrospectivamente revisados por um painel de patologistas para se obter os diagnósticos de consenso. O grupo de estudo consistia de casos de ASCUS; o grupo controle positivo consistia de lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (LSILs e HSILs, respectivamente); o grupo controle negativo consistia de casos "negativos de malignidade ou lesão intraepitelial." Todos os casos de ASCUS foram subclassificados de acordo com TBS 1991 nas seguintes categorias: favorecem (ASCUS-R) reativa, LSIL (ASCUS-L), HSIL (ASCUS-H), e de outra forma não especificada (ASCUS-NOS). Em uma revisão separada, Todos os casos de ASCUS foram subclassificados de acordo com TBS 2001 nas seguintes categorias: atipias em células escamosas de significado não determinado (ASC-US) e as células escamosas atípicas, não podem excluir a lesão intraepitelial escamosa de alto grau (ASC-H). Alem disso, os subtipos morfológicos de ASCUS foram registrados células maturas atípicas, imaturas, paracetóticas e atróficas); Além disso, as características morfológicas individuais foram também registradas. A amplificação de DNA-HPV de amplo espectro e a genotipagem foram realizadas com as analises Line Probe/reação em cadeia pela Polimerase (SPF 10) de fragmento curto da PCR.
resultados – Em casos classificados de acordo com TBS 1991, HPV foi detectado em 32% dos casos negativos, 49% de ASCUS, e 93% de LSIL/HSIL. Na Segunda revisão, as categorias diagnosticas de TBS 2001, que eliminaram a categoria de ASCUS-R, o numero de casos de ASCUS diminuiu em 45%. A prevalência de DNA-HPV nos casos de ASCUS reduzidos a categoria negativa foi de 38%, o que não foi significativamente diferente da prevalência de HPV nos casos negativos diagnosticados na TBS 1991. Alem disso, HPV foi detectada em 56% dos casos de ASC-US and 71% de ASC-H. A prevalência de HPV em diversos subtipos morfológicos de ASCUS não foi significativamente diferente, e nenhuma das características morfológicas individuais de células atípicas foi mais freqüentemente associada a detecção de HPV.
conclusão – eliminação da categoria ASCUS-R na TBS 2001resultou em um decréscimo significante no numero de diagnósticos de ASCUS. casos reduzidos em sua categoria tinham uma prevalência relativamente baixa de DNA-HPV. Espera-se que TBS 2001 aumente a especificidade do exame de Papanicolau sem comprometer sua sensibilidade.


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Em 1991, o instituto nacional do câncer patrocinou um workshop em que foi estabelecido o sistema Bethesda (TBS) para o relatório de citologia cervical. Anos mais tarde, foi realizado um outro workshop para rever e revisar a terminologia existente. O sistema Bethesda original (TBS 1991)1 estabeleceu uma categoria diagnostica de atipias em células escamosas de significado não determinado (ASCUS), que foi dividida posteriormente nos seguintes grupos: ASCUS, favorece o processo reativo (ASCUS-R); ASCUS, não de outra forma especificado (ASCUS-NOS); e ASCUS, favorece a lesão intraepitelial escamosa de alto ou baixo grau (ASCUS-L ou ASCUS-H, respectivamente). TBS 2001 2 revisada divide ASCUS em 2 categorias: atipias em células escamosas de significado não determinado (ASC-US) e as células escamosas atípicas, não pode excluir a lesão intraepitelial escamosa de alto grau (ASC-H). O sistema Bethesda 2001 eliminou a categoria ASCUS-R com uma recomendação de que os casos de ASCUS-R fossem prudentemente reduzidos a classificação de "negativos para a malignidade ou lesão intraepitelial (negativa). Os fundamentos para a eliminação desta subcategoria se basearam no fato que o acompanhamento clínico era benigno em pacientes com diagnóstico de ASCUS-R 2. A qualificação de ASCUS, Entretanto, possui reprodutibilidade dentre os observadores, porque se baseia nos critérios subjetivos e encerra o espectro de diferentes tipos morfológicos de células . O valor k reportado para a concordância dos pesquisadores envolvidos quanto ao diagnóstico de ASCUS-R é de apenas 0.23. Laboratórios diferentes possuem diversos limiares para o diagnóstico de ASCUS-R, e Atualmente pode haver diversos limiares para a classificação de ASCUS-R a categoria negativa. Há uma preocupação justificada que a sensibilidade o exame de Papanicolau possa ser comprometida com as novas alterações na classificação de ASCUS. O objetivo primário deste estudo foi determinar o impacto da nova subclassificação da precisão do diagnóstico do exame de Papanicolau ao examinar a prevalência de HPV DNA em diversas subcategorias de ASCUS, como definido por TBS 1991 e TBS 2001. O teste do papillomavirus vírus é sugerido como uma ferramenta útil para o controle de qualidade e para padronizar os diagnósticos entre os diferentes laboratórios de citologia. Por essa razão, neste estudo usamos o teste de HPV para avaliar a precisão dos diagnósticos citológicos. O sistema Bethesda de 1991 descreve vários subtipos morfológicos diferentes de ASCUS com base na morfologia celular. Estes subtipos incluem as células escamosas maturas atípicas (ASCUS-M), células escamosas imaturas atípicas (ASCUS-IM), células paraceratóticas (APK), reparo atípico (AREP), e as células escamosas atróficas atípicas (AATR). Este sistema de subclassificação de ASCUS possui melhor reprodutibilidade para o profissional da área; Entretanto, a significância clínica desta subclassificação não foi estabelecida. O segundo objetivo do estudo foi examinar se qualquer uma destas subcategorias morfológicas esta mais freqüentemente associada a positividade do HPV. Além disso, estamos interessados se as características morfológicas individuais especificas das células escamosas atípicas são preditivas da detecção do DNA-HPV.

materiais e métodos
seleção do caso
Casos consecutivos de testes de Papanicolau ThinPrep com diagnósticos originais de ASCUS (n = 109; idade media, 36 anos; faixa de 15-80 anos) foram reunidos entre 1998 e 1999. Além disso, casos consecutivos de lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) e lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) (n = 52; idade media, 34 anos; faixa etária de 15-75 anos) foram reunidos para um grupo controle positivo. Casos ajustados de acordo com a idade com diagnósticos originais (de classificação negativa) para lesão intraepitelial ou malignidade (negativa) e nenhuma historia conhecida de displasia cervical foram selecionados para o grupo controle negativo (n = 48; idade media, 32 anos; faixa de idade de 20-50 anos).
revisão citológica
As placas ThinPrep de cada caso foram avaliadas independentemente por 2 citologistas e citotecnologista que não sabiam dos resultados do diagnóstico original nem da outra revisão patológica. Os grupos de diagnóstico incluíam (a) negativo, (b) ASCUS, e (c) LSIL/HSIL. O diagnóstico de consenso foi definido como uma concordância entre pelo menos 2 revisores. Em raros casos, o diagnóstico foi dividido em 3 vias entre negativo, ASCUS e lesão intraepitelial escamosa (SIL); estes casos foram classificados como ASCUS. Todos os casos de ASCUS foram posteriormente avaliados em detalhes. Os casos foram primeiramente subclassificados de acordo com TBS 1991 nos seguintes grupos: ASCUS-R, ASCUS-NOS, ASCUS-L, ou ASCUS-H. Em uma Segunda revisão, os mesmos casos foram classificados de acordo com TBS 2001, que inclui apenas 2 categorias de ASCUS, ASC-US e ASC-H. Alem disso, todos os casos de ASCUS foram subclassificados de acordo com a morfologia em células maturas atípicas, células imaturas atípicas, células paraceratóticas atípicas, reparo atípico, e células atróficas atípicas. As características citológicas individuais das células atípicas foram registradas e marcadas como ausentes/mínimas/moderadas (50) ou moderadas/marcadas (51). As características registradas incluíam o aumento nuclear, da proporção nuclear citoplasmática, hipercromasia, cromatina grosseira ou irregular, membrana nuclear irregular, variação do tamanho e formato do núcleo no grupo de células, e multinucleação ou halo perinuclear.
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amplificação de DNA de Papillomavirus humano.
1 ml de material ThinPrep foi misturado por 2 minutos em 13 000 rpm. O sobrenadante foi descartado e o sedimento ficou seco durante a noite. Assim, o sedimento foi incubado com 250 ml de proteinase K (1 mg/mL) em 50mM Tris–cloreto de hidrogênio, pH 8.0, e 0.5% Tween 20 por 18 horas em 568ºC. Após a inativação de calor em 958C por 10 minutos, 10 ml do sobrenadante foi usado para a reação em cadeia pela Polimerase (PCR). Todo o preparo foi feito em um laboratório especialmente projetado para se evitar a transferencia do produto da PCR. Estabeleceu-se a qualidade adequada de DNA através da amplificação PCR do gene da b-globina, resultando em um produto par de base 96 (bp), a amplificação do DNA-HPV de espectro amplo foi realizada com o uso do primer de fragmento curto da PCR (SPF 10) como descrito anteriormente. PCR SPF 10 amplifica o fragmento de 65-bp proveniente da região L1 do genoma de HPV. Em resumo, a amplificação de DNA-HPV foi realizada em um volume total de 50 ml contendo 10 ml de DNA isolado, 10mM de Tris-cloreto de hidrogênio (pH 9.0), 50mM de cloreto de potássio, 2.0mM de cloreto de magnésio, 0.1% Triton X-100, 0.01% gelatina, 200mM de deoxynucleoside trifosfato, 15 pmol de cada um dos primers reverso e para diante (forward), e 1.5 U de AmpliTaq gold (Perkin-Elmer, Norwalk, Conn). AmpliTaq Gold foi ativado através da incubação em 948ºC por 9 minutos. O DNA do papillomavirus humano foi amplificado em 40 ciclos de 30 segundos em 948ºC, 45 segundos em 728ºC, e uma extensão final de 5 minutos em 728ºC. cada experimento foi realizado com controles (água) negativos e (HPV DNA) positivos separados. A confirmação da presença de seqüências especificas de HPV amplificado foi realizada com a imunoanálise enzimática DNA-HPV, a analise de hibridização com base na placa de microtitulação. As exatas condições da imunoanálise enzimática DNA-HPV foram descritas anteriormente. 5

Genotipagem de DNA de Papillomavirus humano.
As amostras identificadas como positivas para DNA-HPV foram genotipadas com Line Probe Assay (LiPA) (Innogenetics Inc, Alpharetta, Ga). 25 genótipos individuais de HPV (tipos de HPV de alto risco 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, e 70; e os tipos de HPV de baixo risco 6, 11, 34, 40, 42–44, 53, 54, e 74) podem ser identificados simultaneamente em uma analise simples. As condições exatas de analise foram descritas anteriormente 6. Em resumo, 10 ml do produto da PCR HPV desnaturado foram hibridizados durante 60 minutos em 508C as sondas especificas do genótipo imobilizadas como linhas paralelas na fita de nitrocelulose. após a seqüência de lavagem, os produtos de hibridização foram visualizados em uma reação de cores com o uso do conjugado de fosfatase alcalina-estreptavidina 5-bromo-4-chloro-3-indolilfosfato, nitroazul de tetrazólio.

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resultados
revisão do consenso de acordo com TBS 1991
Após a revisão do consenso de 109 casos de ASCUS, 79 (72%) dos casos foram confirmados como ASCUS, 15 (14%) casos foram reclassificados como SIL, e 15 (14%) casos foram reclassificados como negativos. 52 casos de SIL foram revisados, e confirmou-se o diagnóstico em 42 (81%) casos; os 10 casos remanescentes (18%) foram reduzidos a classificação de ASCUS. Nos 48 casos do grupo negativo, confirmou-se o diagnóstico em 44 (91%) casos e estes foram reclassificados como ASCUS nos 4 casos remanescentes (8%). A razão para a classificação de um caso como sendo ASCUS era qualitativa em 86% dos casos (características citológicas não se encaixavam no diagnóstico de SIL), quantitativas em 13% dos casos (<5 células displásticas na placa), e devido a não classificação por causa da inflamação severa em 1% dos casos.
prevalência de DNA-HPV nas categorias diagnosticas principais de acordo com TBS 1991
prevalência de DNA-HPV nos grupos principais de diagnósticos classificados de acordo com TBS 1991 é mostrada na tabela 1. A prevalência geral de HPV em todos os casos de ASCUS (49.4%) foi significativamente maior que nos casos negativos (32.2%) com P = .03 por teste x2. A prevalência de DNA-HPV foi também significativamente mais elevada nos casos LSIL/HSIL (95.8/90.0%) que em todos os casos de ASCUS (49.4%) com P = .005 por teste x2. A prevalência de tipos de HPV de elevado risco, bem como a prevalência de múltiplas infecções de tipo-HPV, aumentou a medida que o nível de anormalidade citológica também e foi a maior nos casos de HSIL. Os HPVs de alto risco foram identificados em 11.8% dos casos negativos, 30.1% de todos os casos de ASCUS, 66.6% dos casos de LSIL, e 90.0% dos casos de HSIL. A categoria de ASCUS-R representava a maior categoria da TBS 1991, somando 45% de casos de ASCUS, seguido por ASCUS-L (29%), ASCUS-NOS (18%), e ASCUS-H (7.5%) (tabela 1). A prevalência de DNA-HPV em casos de ASCUS-R (33.3%) não foi significativamente diferente daquela do grupo negativo (32.2%) P = .90. A porcentagem dos tipos de HPV de alto risco era quase 2 x tão elevada nos casos de ASCUS-R x negativos (21.4% x 11.8%); Entretanto, a diferença não foi estatisticamente significante (P = .19). A positividade do papillomavirus humano foi significativamente maior nas subcategorias remanescentes de ASCUS e era de 47% no grupo de ASCUS-NOS a 85.7% no grupo ASCUS-H.
A porcentagem de tipos de HPV de alto risco e de múltiplas infecções tipo-HPV foi a maior nos casos de ASCUSH, em relação a todas as outras subcategorias de ASCUS.
prevalência de DNA-HPV nos casos de ASCUS sub-categorizados de acordo com TBS 2001
Após a Segunda revisão de consenso dos casos de ASCUS com o uso das diretrizes de TBS 2001, 45% (42/93) dos casos de ASCUS foram reduzidos a categoria de negativos (tabela 2). A prevalência geral de HPV e a prevalência dos tipos de HPV de alto risco nestes casos não foram significativamente diferentes dos casos negativos diagnosticados na TBS 1991 (P = .53).A prevalência geral de HPV e dos tipos de HPV de alto risco nos casos de ASCUS diagnosticado de acordo com TBS 2001 era, Entretanto, significativamente mais elevada que nos casos reduzidos a categoria de negativos (P = .04). A tabela 3 mostra a correlação entre os diagnósticos de ASCUS
de acordo com TBS 1991 x TBS 2001. 57% (24/42) de ASCUS-R, 47% (8/17) de ASCUS-NOS, e 25% (7/27) dos casos de ASCUS-L foram considerados negativos na TBS 2001. Além disso, 3 casos de ASCUS-H foram também considerados negativos; 1 destes 3 casos era positivo para os tipos de HPV de alto risco. Interessantemente, 3 casos de ASCUS-R foram atualizados para ASC-H; 2 eram positivos para os tipos de HPV de alto risco. Apenas 1dos 7 casos diagnosticados como ASCUS-H na Primeira revisão (TBS 1991) foi diagnosticado como ASC-H na Segunda revisão (TBS 2001).

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prevalência de DNS-HPV em diferentes tipos morfológicos de ASCUS
4 diferentes categorias morfológicos de ASCUS foram identificadas nos casos coletados: células escamosas maturas atípicas (53%), células escamosas imaturas atípicas (18%), células paraceratóticas atípicas (25%), e as células escamosas atróficas atípicas (3%). casos de reparo atípico não foram identificados neste estudo. Não houve diferença estatisticamente significante na prevalência de DNA-HPV entre os subtipos morfológicos diferentes de ASCUS (tabela 4) (P entre .49 e .86). A porcentagem de tipos de HPV de alto risco no grupo ASCUS-IM (47%) era mais alta que nas categorias remanescente; Entretanto, a diferença não era estatisticamente significante (P = .14). Nenhum tipos de HPV de alto risco foi detectado entre os 3 casos com células escamosas atróficas atípicas.

correlação entre as características morfológicas individuais de positividade de HPV e ASCUS.
Estamos interessados se as características morfológicas individuais especificas das células escamosas atípicas estão mais associadas a detecção do DNA-HPV.
cada revisor anotaram 8 características morfológicas diferentes de células escamosas atípicas como presentes (1 ) ou ausentes (0). Havia pouca concordância entre os escores dos diversos revisores que avaliaram o mesmo caso (media k < 0.3). tabela 5 apresenta a comparação das freqüências das características morfológicas individuais (após combinar os escores de todos os revisores) nos casos de ASCUS HPV-negativos e HPV-positivos. Não encontramos diferença estatisticamente significante na freqüência de nenhuma característica especifica entre os grupos HPV-negativos e positivos. aumento nuclear, membrana nuclear irregular, e cromatina grosseira eram os achados mais comuns e foram identificados com freqüência similar nos casos HPV-negativos e positivos. A presença de cromatina grosseira era ligeiramente mais comum no grupo HPV-positivo, mas a diferença não era estatisticamente significante.

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O objetivo de nosso estudo foi avaliar o impacto das novas diretrizes para a classificação de ASCUS (TBS 2001) sobre a precisão do diagnóstico do exame de Papanicolau. Usamos o teste de HPV para a verificação da precisão diagnostica. A Validação do diagnóstico do exame de Papanicolau é realizada mais comumente pela correlação com o diagnóstico histológico ou pela correlação com os resultados do teste HPV-DNA. A correlação positiva entre os achados histológicos e o resultado do exame de Papanicolau é a melhor confirmação da precisão do diagnóstico; Entretanto, em muitos exemplos, as pacientes com anormalidades citológicas moderadas não são avaliadas através da colposcopia, e assim o acompanhamento histológico não esta disponível. Alem disso, as biópsias realizadas durante os exames de colposcopia são submetidas aos erros de amostragem com um índice falso-negativo (10%-32%) 7. Portanto, a reprodutibilidade do pesquisador do diagnóstico da biopsia é moderada a ruim, particularmente em casos de LSIL 8. O teste de papillomavirus humano, Por outro lado, pode ser facilmente realizado em todos os testes cervicais de Papanicolau para a citologia de base-liquida. O erro de amostragem supostamente é desprezível visto que toda a circunferência da cérvice é amostrada, e é um teste objetivo. O teste de papillomavirus humano, contudo, tem suas próprias falhas. O mais importante é o índice elevado de positividade de HPV (ate 39%) nos testes negativos de Papanicolau na população de mulheres com menos de 40 anos 9.

neste estudo, os casos consecutivos de ASCUS foram retrospectivamente revisados e subclassificados de acordo com os critérios descritos na TBS 1991 e então revisados e subclassificados de acordo com as diretrizes da TBS 2001. Na Segunda revisão, após a eliminação da categoria ASCUS-R a não classificação de uma proporção de casos para a categoria negativa, o numero de casos diagnosticados como ASCUS diminuiu em 45%. Este achado sugere que novas diretrizes possam resultar em uma redução significante no numero de diagnósticos ASCUS e Portanto poderá melhorar a especificidade do diagnóstico anormal do exame de Papanicolau. o segundo achado importante foi que a positividade de HPV nos casos não atualizados não era significativamente diferente da sua positividade nos casos negativos diagnosticados de acordo com TBS 1991. Este resultado indica que a eliminação da categoria ASCUS-R e não classificação dos casos selecionados provavelmente não diminuem a sensibilidade do exame de Papanicolau. ao que sabemos, este é o Primeiro estudo que compara a prevalência de HPV nos grupos diagnósticos como definido pela nova TBS 2001. Os resultados anteriormente reportados da detecção de HPV nos exames de Papanicolau se baseiam na classificação de 1991. a prevalência media de DNA-HPV na ASCUS é de aproximadamente 50% para qualquer tipo de HPV, 3,10-13 e vai de 30% a 49% para os tipos de HPV de alto risco 12,14.


Os resultados de nosso estudo são consistente com estes relatórios anteriores; DNA-HPV foi identificados em 49.4% dos casos de ASCUS definidos de acordo com TBS 1991, com os tipos de HPV de alto risco identificados em 30.1% destes casos. A prevalência de HPV nos testes negativos de Papanicolau de 11.5%3 a 40.0%9 para qualquer tipo de HPV e de 13%12 a 31%14 para os tipos de HPV de alto risco. Esta faixa ampla de prevalência de HPV nos testes negativos de Papanicolau talvez se deva a seleção das populações de pacientes de alto x baixo risco e estratificações diferentes de idade nos grupos testados. A população de pacientes do hospital presbiteriano de Nova Iorque, da faculdade de medicina de Cornell é uma população de alto risco, que se reflete por uma elevada prevalência de DNA-HPV no grupo negativo (32.2% para qualquer tipo de HPV e 11.8% para os tipos de alto risco).
A positividade reportada de HPV em LSIL e HSIL geralmente é maior que 90%, 10-15 e nossos resultados são consistente com os Estudos prévios. Poucos Estudos compararam a prevalência de HPV em diferentes subcategorias de ASCUS. No estudo mais recente, Hughes et al12 detectaram tipos de HPV de alto risco em 18.5% de ASCUS-R, 27.7% de ASCUS-NOS, 40.9% de ASCUS-L, 56.0% de ASCUS- H, e 15.2% de casos negativos.
Em um outro estudo, Zuna et al15 reportaram a detecção de tipos de HPV de alto risco em 31.4% de casos de ASCUS-R e 52.0% de ASCUS, favorece os casos de displasia, e em 17% dos casos negativos. Alem disso, Crum et al3 reportaram a prevalência de tipos de HPV de alto risco como 8.8% nos casos de ASCUS-R; 17.4% nos casos de ASCUS-NOS; 47.8% em ASCUS, favorece os casos de displasia; e 5.6% em casos negativos. Por fim, Sherman et al16,17 detectaram os tipos de HPV de alto risco em casos de ASCUS-L (63.2%) and ASCUS-H (85,6%).
Nossos resultados se igualam muito de perto os resultados de Hughes et al.12 Similar a Hughes et al12 and Crum et al,3 não encontramos diferenças significantes na prevalência total de HPV ou a prevalência de HPV de alto risco entre os casos negativos e de ASCUS-R.
Um interessante achado de nosso estudo é a correlação entre a múltipla infecção de HPV e as alterações citológicas. Observamos que o índice de infecção múltipla do tipo-HPV aumentava de acordo com o grau de anormalidade citológica do exame de Papanicolau, com o maior nível nos casos de HSIL (33%).
Infecção múltipla do tipo-HPV talvez também se deva a aquisição síncrona de múltiplos tipos virais, ou alternativamente, eliminação inefectiva de infecções consecutivas, e como pode ser um marcador de uma resposta imune inadequada ao HPV. Outros investigadores observaram um índice maior de HPVs múltiplos em mulheres com LSIL (23%) em relação a HSIL (7%).18 Além disso, tem sido relatado que o índice de infecção múltipla de HPV tem uma correlação positiva com o alto numero de parceiros sexuais e uma correlação negativa com o aumento da idade dos indivíduos 18,19. Estes resultados sugerem que a infecção de tipo múltiplo pode estar relacionada a maior exposição a HPVs múltiplos e ao inicio da atividade sexual, Quando a resposta imune não esta ainda estabelecidas 19. Mais pesquisas são necessárias para se ter um entendimento maior da significância clínica de infecção com múltiplas tipos de HPV. O diagnóstico de ASCUS é altamente subjetivo e tem reprodutibilidade ruim entre os pesquisadores. Em uma tentativa de se estreitar os critérios diagnósticos, tentamos identificar as características morfológicas das células de ASCUS que estavam mais freqüentemente associadas a detecção de DNA-HPV; Entretanto, nenhuma característica morfológica especifica das células atípicas foi considerada mais comumente associada a positividade de HPV Quando estas características foram analisadas individualmente. Além disso, não encontramos diferenças significantes na prevalência geral de HPV entre os subtipos morfológicos de ASCUS; entretanto, ASCUS-IM mostrou uma prevalência ligeiramente maior dos tipos de HPV de alto risco.
não havia disponibilidade de outro relato de detecção de HPV nos subtipos morfológicos de ASCUS. Vários Estudos, contudo, relataram acompanhamento histológico dos casos de ASCUS subclassificados de acordo com a morfologia. Sheils et al20 reportaram a detecção de SIL nas biópsias de acompanhamento de 10% das pacientes com ASCUS maturas, 24% de ASCUS metaplásticas, e 42% de ASCUS metaplásticas imaturas.
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Voytek et al21 relataram que 50% das pacientes com células paracetóticas atípicas tinham SIL como resultado da biopsia ou do exame de Papanicolau no acompanhamento. Em contraste, ASCUS associada a atrofia raramente se relaciona a presença de SIL. Abati et al22 e Symmans et al23 comunicaram a incidência de SIL em 12% das pacientes que tiveram o resultado do esfregaço atrófico atípico. Ettler et al24 analisaram as características morfológicas das células ASCUS e correlacionaram sua presença com a detecção de displasia nas biópsias. de todas as características examinadas (aumento do tamanho nuclear, padrão irregular da cromatina, irregularidade da membrana nuclear, presença de nucléolos, multinucleação, halo perinuclear, e morfologia metaplástica), apenas a irregularidade da membrana nuclear era independentemente previsível de displasia.
Em conclusão, os resultados de nosso estudo indicam que a eliminação da categoria de ASCUS-R na TBS 2001 pode resultar em um decréscimo significante no numero de diagnósticos de ASCUS. Alem disso, os casos reduzidos a categoria negativa tinham uma prevalência relativamente baixa de DNA-HPV, e é Portanto esperado que a nova TBS 2001 aumente a especificidade do exame de Papanicolau sem comprometer sua sensibilidade.


referências


tabela 1. Prevalência de DNA-(HPV) Papillomavirus humano nas principais categorias diagnosticas com classificação de acordo com o sistema Bethesda 1991*

tabela 2. Prevalência de DNA-(HPV) Papillomavirus humano nas células escamosas atípicas de casos (ASCUS) de significado não determinado reclassificados de acordo com o sistema Bethesda (TBS) 2001 em relação aos casos negativos de TBS 1991.

tabela 3. Correlação entre os diagnósticos de atipias em células escamosas de significado não determinado (ASCUS) subqualificados de acordo com com o sistema Bethesda (TBS) 1991 e reclassificados de acordo com TBS 2001e a prevalência dos tipos de Papillomavirus humano de alto risco (hrHPVs) nos grupos*

tabela 4. Prevalência de DNA- (HPV) Papillomavirus humano em diferentes tipos morfológicos de células escamosas atípicas de significado não determinado (ASCUS).

tabela 5. Freqüência das características morfológicas identificadas em células escamosas atípicas HPV-negativas e positivas de casos (ASCUS) de significado não determinado (The Bethesda System 1991)

ASCUS = atipias em células escamosas de significado não determinado.


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Avaliação do risco de pré-câncer cervical juntamente com os métodos citológicos, virológicos e visuais.


Resumo
várias modalidades de testes (citológicos, moleculares e visuais) podem ser usadas na triagem de câncer cervical, e acompanhamento. Embora o teste individual Atualmente disponível para a neoplasia cervical possa detectar a doença com elevada sensibilidade e especificidade, a combinação dos testes disponíveis permite uma previsão melhor do risco. Portanto, avaliamos a combinação da citologia de base-liquida (LBC), teste de DNA-HPV (papillomavirus humano), e a inspeção visual (cervicografia), estes exames foram realizados para prever a situação de risco de neoplasia intraepitelial cervical Subseqüente 3 (CIN3) ou câncer que se desenvolve em 2 anos de uma população de 5,060 mulheres encaminhadas ao exame citológico as quais tiveram resultado moderadamente anormal ou equivocado. A administração concomitante das 3 modalidades de testes mostrou que a combinação destes testes permitiu a estratificação clara e distinta de risco. entre as mulheres HPV-positivas com resultados de cervicografia de alto grau e LBC de alto grau, 79.1% (intervalo de confiança de 95% (95% CI), 64.0-90.0) foram diagnosticadas com câncer ou CIN3 histológico em 2 anos, indicando uma aplicação clínica do "ver e tratar". De modo contrario, apenas 1.4% (95% CI, 0.7-2.5) das mulheres com resultado das imagens normais e HPV-negativo, e um segundo exame citológico normal desenvolveram CIN3 ou câncer. Visto que este baixo risco absoluto ter sido amplamente atribuível ao teste de HPV-negativo, nossos resultados indicam uma falta de beneficio para o resultado dos testes secundários e terciários devido ao teste HPV-negativo. Nas mulheres HPV-positivas, Entretanto, observamos um aumento do risco absoluto para pré-câncer/câncer cervical com crescentes números e severidade de resultados de testes anormais. Concluímos que a discriminação clara do risco de câncer cervical fornecida pelas múltiplas modalidades de testes é consistente com nosso entendimento da etiologia cervical relacionada a historia natural de HPV.

introdução
O câncer cervical ainda é a Segunda causa mais comum de câncer que acomete as mulheres em todo mundo (1). Dos 55 milhões de exames de Papanicolau conduzidos anualmente nos EUA, mais de 1 milhão são identificados como lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL) e aproximadamente 2 milhões são interpretados como atipias em células escamosas de significado não determinado (ASCUS; ref. 2). Modalidades novas e refinadas de testes, Portanto continuam a ser desenvolvidas para a triagem de câncer cervical. Os testes atualmente incluem (a) avaliação das células cervicais pela citologia de base liquida; (b) detecção de DNA de tipos de alto risco de papillomavirus humano (HPV), agente etiológico para a neoplasia cervical; e (c) inspeção visual da cérvice através da colposcopia ou métodos relacionados. Métodos citológicos, moleculares e visuais poderão desempenhar um papel importante na triagem do câncer cervical no futuro (3, 4). A citologia cervical tem sido o esteio principal da triagem do câncer cervical por >50 anos. Recentemente, entretanto, o teste de HPV foi incorporados as diretrizes de triagem (5); recomendações atuais incluem a opção da citologia e teste de HPV em mulheres com idade de ≥ 30 anos (5). Quanto a triagem, o teste de HPV atualmente é o preferido para se ter um resultado citológico seguro de ASCUS (6). A cervicografia, dispositivos associados a uma sonda cervical, e colposcopia fornecem uma avaliação visual da cérvice e são usados para propósitos de diagnósticos e triagem.

No presente estudo, os resultados combinados e independentes das 3 modalidades de testes realizadas no estudo (ALTS) de triagem ASCUS/LSIL foram avaliados quanto aos valores absolutos de risco (valor preditivo positivo) para as mulheres que desenvolvem neoplasia intraepitelial cervical subseqüente de grau 3 (CIN3) ou câncer durante o período de acompanhamento de 2 anos de estudo. Nosso objetivo foi determinar se a combinação de 3 métodos possivelmente complementares (3) claramente mostrariam precisão no câncer e pré-câncer cervical da população de triagem.
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materiais e métodos
população do estudo
Analisamos os dados de ALTS, um ensaio randomizado multicentrado descrito anteriormente (7, 8). Em resumo, as mulheres referiram após o exame citológico Ter sido interpretado como ASCUS (n = 3488) ou LSIL (n = 1572). As Participantes foram inscritas de novembro de 1996 a dezembro de 1998 em 4 clínicas (Universidade do Alabama, BirminghamAL; Magee-Women’s Hospital da Universidade do centro medico de Pittsburgh, centro de ciências da saúde, cidade de Oklahoma; e a Universidade de Washington, Seattle, WA), em media 2 meses após o exame citológico realizado. A idade media das mulheres inscritas era de 25 anos. No estudo, foram administradas as 3 modalidades de testes a seguir: Um segundo exame citológico (repetição) com o uso da citologia de base liquida (LBC), um teste de HPV e o exame visual da cérvice. As mulheres foram convidadas a fazer o acompanhamento com visitas de 6 em 6 meses com o exame de colposcopia final conduzido após 2 anos para promover a detecção dos resultados da doença. Obteve-se o consentimento escrito de cada paciente; o estudo foi conduzido com a aprovação dos conselhos de revisão institucional local de acordo com as diretrizes do instituto nacional do câncer ( National Cancer Institute Institutional Review Board). No encaminhamento a ALTS, a amostra citológica ThinPrep (Cytyc Corp., Boxborough, MA) foi coletada e preparada como anteriormente descrita (7), em todas as mulheres inscritas; as interpretações de LBC de Cada centro clínico foram classificadas de acordo com o sistema Bethesda de 1991, ASCUS, LSIL, ou lesão intraepitelial escamosa de alto grau ou maior (ex, HSIL e câncer). Estas interpretações foram feitas de forma independente dos resultados de HPV e de cervicografia.
Teste DNA-HPV
O teste de HPV foi conduzido com o uso da analise 2 de captura híbrida (Digene Corp., Gaithersburg, MD) para 13 tipos de HPV oncogênico (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, and 68) com o uso de alíquotas citológicas residuais PreservCyt (Cytyc) (9).
exame visual
No cadastro das pacientes inscritas nos testes, foram feitas fotografias cervicais de alta resolução após a aplicação de ácido acético (Cervicography, National Testing Laboratories Worldwide, Fenton, MO). As imagens cervicais foram interpretadas por revisores experientes dos laboratórios de testes ( the National Testing Laboratories) sem qualquer informação clínica adicional. Nos tínhamos os registros de colposcopia de 1,836 mulheres randomizadas no experimento do procedimento de colposcopia imediata; neste grupo de mulheres, a concordância entre os registros de colposcopia e das imagens cervicais (câncer/alto grau, baixo/atípico, normal) foi moderada (percentual de concordância = 48%). Ao reconhecer que a reprodutibilidade de toda a avaliação visual não é elevada mesmo entre os especialistas (10), usamos os dados da cervicografia em lugar da impressão colposcópica, porque os resultados estavam disponíveis para todas as mulheres e foram feitos por revisores individuais sem informação clínica, como os resultados do teste de LBC ou HPV.
Agrupamos as interpretações das imagens cervicais como câncer/alto grau P2/P3, baixo grau (P1), atípico (A ou P0) ou normal; ref. 11).

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resultado da patologia


De 6 em 6 meses todas as mulheres eram acompanhadas durante 2 anos sem levar em conta a randomização e tratadas de acordo com o diagnóstico do centro clínico de CIN2 histológico ou pior (ex, CIN2, CIN3 e câncer). Na analise, Portanto, incluímos CIN2 como um ponto intermediário de interesse clínico, visto que foi detectado no centro clínico. Nosso principal interesse histológico, entretanto, era o substituto mais estrito para o risco de câncer, definido como pré-câncer (i.e, CIN3, ou câncer (CIN3+)] visto que foi diagnosticado durante o acompanhamento de 2 anos de um grupo de revisão patológica (9, 12). Um painel de revisão patológica independente foi usado para identificar e confirmar todos os diagnósticos de CIN3+ a fim de melhorar a precisão do diagnóstico, o qual mascarou os outros resultados dos testes.
analises estatísticas
Avaliamos os riscos absolutos para cada modalidade de teste independente, e suas combinações, ‘o diagnóstico histológico de CIN3+ (n = 542), nos 2 anos de acompanhamento em ALTS. incluímos as analises paralelas para o diagnóstico histológico de CIN2+ (n = 932) dos centros clínicos para aqueles interessados neste limiar de tratamento. Para cada uma das 3 modalidades de teste (independentemente, em combinações de 3 vias, e par a par), calculamos os riscos absolutos ou o valor preditivo positivo, definidos como a porcentagem de mulheres diagnosticadas com a doença.

Devido ao resultado do teste positivo especifico ou a combinação dos resultados; intervalos de confiança de 95% (95% CI) foram também calculados. Além das analises, também conduzimos analises estratificadas usando o status de encaminhamento ((LSIL x ASCUS) e de acordo com a idade das pacientes (<30>30 anos). Todas as analises foram conduzidas com a versão SAS 8.2.

Resultados
Como mostrado na tabela 1, apesar da anormalidade citológica do exame anterior, o risco geral de 2 anos de CIN3+ entre as mulheres HPV-negativas foi de apenas 1.8% (95% CI, 1.3-2.6) e de 1.4% (95% CI, 0.7-2.5) entre as mulheres com todos os 3 resultados dos testes negativos. Entretanto, o risco absoluto baixo foi grande devido ao resultado do teste HPV-negativo, e em geral, os resultados do teste HPV-negativo previram baixos riscos para CIN3+ sem levar em consideração os resultados de LBC e da cervicografia. No outro extremo, o risco geral entre as mulheres com HSIL ou LBC foi de 43.8% (95% CI, 39.2-48.6) em todas as mulheres e 44.4% (95% CI, 39.6-49.4) entre as mulheres HPV-positivas. A adição dos resultados da cervicografia posteriormente estratificou este risco, Primeiramente diminuindo-o a 27.4% (95% CI, 19.5-36.4) e 27.7% (95% CI, 17.3-40.2) para os resultados da cervicografia normal e atípica, respectivamente, mas o aumento do risco era de 53.4% para os resultados da cervicografia de baixo grau. O maior risco de 79.1% (95% CI, 64.0-90.0) foi observado entre as mulheres HPV-positivas com a citologia HSIL e a impressão visual de câncer/alto grau assim mostrando claramente o valor adicional de todo o resultado dos testes. Posteriormente notamos que como não houve mulheres HPV-negativas identificadas com LBC ou HSIL e também o resultado da cervicografia apontando câncer/alto grau, o risco absoluto foi virtualmente idêntico para a estratégia de teste duplo com base nos resultados da cervicografia e LBC. No geral, a adição da seqüência de testes citados melhorou o valor preditivo para o resultado de CIN3+, particularmente com relação as mulheres que tiveram os resultados dos testes HPV-positivos.
Como esperado a partir do limiar mais liberal do resultado da doença, os riscos dos diagnósticos do centro clínico de CIN2+ foram mais altos que da patologia QC de CIN3+ (tabela 2); 90.7% das mulheres HPV-positivas com HSIL e impressões visuais de câncer/alto grau foram diagnosticadas com CIN2+ durante 2 anos de acompanhamento em ALTS. Como observados para os resultados de CIN3+, a adição da seqüência de testes melhorou os valores gerais preditivos para os resultados de CIN2+, particularmente em relação as mulheres com os resultados dos testes HPV-positivos.

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Discussão
Em nossa população de triagem ALTS, mostramos que a precisão em prever o desenvolvimento do câncer e pré-câncer cervical em 2 anos é muito alta, devido a disponibilidade de 3 resultados dos testes virais, citológicos e visuais medidos atualmente. É evidente que a precisão dos resultados dos testes combinados excede as estratégias individuais ou ate mesmo os testes duplos, para os resultados de CIN2 e CIN3. A eficácia de nossa analise atual incluía a avaliação do resultado dos testes independentes; as interpretações da cervicografia foram feitas independentemente dos resultados dos testes de LBC e HPV e ate mesmo dos resultados de colposcopia. Uma outra eficácia de ALTS esta no numero de mulheres HPV-positivas, que embora muito maior em nossa população que aquele observado nas populações de triagem, permitiu a estratificação do risco presente em mulheres HPV-positivas com o uso dos resultados dos testes de cervicografia e citologia. Esta estratificação incluía muito poucas mulheres, como as HPV-negativas com LSIL e HSIL+ LBC; o numero baixo de mulheres nestas estratificações em parte mostra e posteriormente dá suporte ao valor mínimo da citologia adicional ou os testes visuais em mulheres HPV-negativas. Em nossas analises, também avaliamos os riscos estratificados através do status de encaminhamento (resultado anterior) (ASCUS e LSIL); em virtude da falta de diferença nas estimativas de risco, apresentamos os resultados combinados. Também avaliamos os riscos estratificados de acordo com a idade (<30>30 anos), porem na ausência de diferenças informativas, combinamos os resultados para todas as mulheres. Embora, varias Estratégias de testes independentes tenham sido anteriormente avaliadas (9, 13, 14), registramos aqui nossa avaliação das Estratégias dos testes atuais na identificação de mulheres em situação de maior risco de neoplasia cervical. O estudo ALTS forneceu um recurso valioso e único para a avaliação da precisão das Estratégias dos testes concorrentes; especificamente, nos permitiu avaliar a condição atual do conhecimento a respeito da historia natural das neoplasia cervical e a precisão das estratégias dos testes complementares hoje em dia disponíveis. Observamos que a administração atual de todos os 3 testes não é um protocolo padrão para a pratica clínica nem a sugerimos; seria um uso ineficiente de recursos e posteriormente leva a um grande numero de mulheres com múltiplos resultados de testes de baixo grau ou equivocados. As Estratégias de triagem eficiente e de custo-benefício que levam em consideração o tempo de desenvolvimento do teste, a ordem e o numero de testes necessários, e as populações especificas testadas (ex, de acordo com a idade) para estas mulheres (15).
Os presentes resultados são generalizáveis a população de triagem das mulheres norte-americanas encaminhadas a citologia para a presença de ASCUS ou LSIL que fizeram o teste de HPV através da captura híbrida 2 e a avaliação visual da cérvice (ex, cervicografia ou colposcopia). Estes dados não são representativos da população de triagem (examinada); as estimativas de risco registradas são mais elevadas que as esperadas na população geral, a maioria das quais não teve resultado anormal ou equivocado do exame de Papanicolau, como foi indicado para a entrada no presente protocolo ALTS. Entretanto, acreditamos que nossos resultados para cada um dos 3 testes complementares observados para esta população examinada seriam provavelmente similares. Como provavelmente seria indicado para a triagem, nosso resultados dos exames dão indicação de que não há necessidade de testes posteriores para as mulheres HPV-negativas. (embora as visitas de acompanhamento devam continuar de acordo com as recomendações atuais). Em conclusão, estes dados se estendem aos achados anteriores de ALTS, que comparam o desempenho das modalidades de testes individuais (16, 17). As Estratégias de administração e triagem atuais produzem combinações dos resultados dos testes que, somados juntos, fornecem aumento das discriminação do risco em relação ao teste individual. Acreditamos que isto é consistente com nosso presente entendimento claro da historia natural do câncer cervical. Embora evidentemente demonstremos que as combinações das modalidades dos testes possam apontar com precisão um pequeno grupo em situação de elevado risco de pré-câncer, a administração de todos os 3 testes simultaneamente é ineficiente para os exames e triagem e assim continuamos a buscar os biomarcadores do risco de câncer que podem ser medidos como um teste individual, com alta confiabilidade e precisão.

referências

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Tabela 1. Riscos de estratégias de uma, duas e três etapas (valores preditivos positivos) para CIN3+ como diagnosticados através do grupo QC de patologia ALTS entre as mulheres encaminhadas as quais fizeram os testes citológicos de ASCUS ou LSIL.


Tabela 2. Riscos de estratégias de uma, duas e três etapas (valores preditivos positivos) para CIN2+ como diagnosticados pelos patologistas do centro clinico ALTS entre as mulheres encaminhadas as quais fizeram os testes citológicos de ASCUS ou LSIL.

efeitos da idade e da carga viral do Papilloma humano na triagem de colposcopia: dados da atipia em células escamosas de significado não determinado/(ALTS) estudo de triagem de lesão intraepitelial escamosa de baixo grau.

Fundamentos: Teste para a presença de DNA-HPV em um limiar de 1.0-pg/mL representa uma abordagem promissora para a triagem colposcópica de atipia em células escamosas de significado não determinado (ASCUS), mas não para as lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL). Considerando a idade ou a carga viral poderia haver uma melhora na triagem colposcópica.
Métodos: Determinamos a sensibilidade para a detecção de neoplasia intraepitelial cervical 3 (CIN3) e câncer e a porcentagem de encaminhamentos a colposcopia com o uso do teste de HPV e a citopatologia de camada delgada repetida em 2198 mulheres com ASCUS e em 848 mulheres com LSIL inscritas no grupo de estudo ALTS de novembro de 1996 a dezembro de 1998. Analisamos os resultados de acordo com a idade e em 2 limiares para a carga de HPV e a citopatologia repetida.
Resultados: Quanto a ASCUS, a sensibilidade geral do teste de HPV em 1.0 pg/mL foi de 96.1% (intervalo de confiança [CI] = 92.8 to 99.5%) e variou muito pouco com a idade (faixa de 93.9% a 97.8%). O teste de HPV neste limiar encaminhou 31.2% (CI 95% = 28.0% a 34.3%) das mulheres com idade de 29 anos ou mais velhas em relação a mais de 65% das mulheres mais jovens. Entre as mulheres com 29 anos ou mais com ASCUS, o encaminhamento a citopatologia de ASCUS teve sensibilidade de 90.9% (CI 95% = 81.1% a 100.0%) e encaminhou 50.1% (CI 95% = 46.7 a 53.5%). Entre todas com ASCUS, o teste de HPV com o limiar de 10.0-pg/mL diminuiu a sensibilidade a 91.5% e encaminhamentos a 41.7%. Mais de 63% dos casos de LSIL foram encaminhados usando a estratégia de sensibilidade de 90%.
Conclusão: para as mulheres com ASCUS, o teste de HPV foi bem mais sensível para a detecção de CIN3 e câncer com encaminhamentos bem menores de mulheres mais velhas. Tanto o teste de HPV único quanto a citopatologia repetida não fornece triagem útil para as mulheres com LSIL.
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Todo ano, mais de 2 000 000 mulheres nos Estados Unidos recebem relatórios sobre esfregaço cervical de atipia em células escamosas de significado não determinado (ASCUS) ou lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL) (1). Entretanto, apenas 5% de ASCUS e 10% de LSIL refletem neoplasia 3 intraepitelial cervical (CIN3), precursora imediata de câncer (20. A maioria de ASCUS e LSIL representa condições reativas e infecções auto-limitadas de papillomavirus humano (HPV) que estão predominantemente associadas aos tipos de HPV conhecidos como causa de câncer (tipos oncogênicos). Embora encaminhar todas as mulheres com estes resultados citopatológicos a colposcopia pudesse proporcionar um controle mais seguro, aplicar esta abordagem seria muito caro, impraticável, e traria muita ansiedade as mulheres saudáveis em muitas regiões do mundo. Consequentemente, foram propostas abordagens alternativas para o controle destas mulheres, como a citopatologia repetida e o teste de DNA-HPV com técnicas melhoradas. O instituto nacional do câncer, Bethesda, MD, EUA, lançou uma pesquisa multicentrada randomizada, (ALTS) estudo de triagem de lesão intraepitelial escamosa de baixo grau/atipia em células escamosas de significado não determinado para esclarecer o controle da citopatologia cervical anormal e equivocada (3). ALTS compara a utilidade das 3 Estratégias de controle:
1) encaminhamento a colposcopia imediata, 2) encaminhamento colposcópico a repetição citopatólogica como a lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL) ou câncer, e (3) encaminhamento a detecção de DNA-HPV oncogênico em um limiar de 1.0 pg/mL ou a repetição da citopatologia interpretada como câncer ou HSIL. Dados preliminares dos exames de ALTS demonstraram que 82.9% das mulheres com testes positivos da LSIL para DNA-HPV oncogênico, indicavam que a maior prevalência de infecção causada por HPV nestas mulheres não reduziu seletivamente os encaminhamentos, apesar da sensibilidade destas abordagem (4). Por contraste, o teste de HPV para a triagem colposcópica de mulheres com ASCUS detectou 96.3% das mulheres com CIN3 ou câncer e resultou no encaminhamento de apenas 56.1% delas, o que melhorou muito a sensibilidade e um numero comparável de encaminhamentos em relação a repetição do teste citopatológico individual.
A utilidade clínica do teste de HPV para a triagem colposcópica depende de múltiplos fatores, inclusive a sensibilidade, porcentagem de mulheres encaminhadas, e relação custo-benefício do procedimento em relação as alternativas disponíveis. Consequentemente, avaliamos se o uso do teste com restrição de idade, um limiar para o encaminhamento maior que 1.0 pg/mL DNA-HPV oncogênico em amostras positivas (carga viral), ou considerando a amostra ou as características das pacientes poderia reduzir os encaminhamentos sem substancialmente diminuir a sensibilidade. O atual estudo emprega os dados de ingresso das pacientes ao ALTS. O planejamento de uma analise de relação custo-benefício de 2 anos de acompanhamento.
indivíduos e métodos
população do estudo
O projeto de estudo de ALTS e as características das Participantes são apresentados em outra parte (3). No total, 3488 mulheres elegíveis com ASCUS (idade media, 29 anos) e 1572 mulheres elegíveis com LSIL (idade media, 25 anos) foram inscritas na pesquisa pelos laboratórios. O instituto nacional do câncer. Bethesda, MD, e os conselhos de revisão institucional aprovaram o estudo.
procedimentos de inscrição

Após a obtenção do consentimento escrito, o medico fazia o exame pélvico e coletava a amostra cervical com uma escova Papette ® (Wallach Surgical Devices, Inc., Orange, CT) que era colocada em solução PreservCyt (Cytyc Corporation, Boxborough, MA) para uso no preparo da lamina de citologia por camada delgada e o teste de DNA-HPV (6,7). Células adicionais foram coletadas com uma escova cervical usada em mulheres com estenose e depois adicionadas ao mesmo frasco PreservCyt (Cytyc Corporation). Assim, 2 imagens cervicais (fotografias de alta resolução; National Testing Laboratories, Fenton, MO) foram obtidas (8). Amostras repetidas também foram obtidas para a citopatologia, o mais rápido possível, dessas pacientes com placas citológicas insatisfatórias que não tinham sido encaminhadas a colposcopia.
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Teste de HPV
O teste de DNA dos tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, e 68 foi realizado em alíquotas de 4-mL das amostras PreservCyt com o uso da analise de dupla captura híbrida (Digene Corporation, Gaithersburg, MD) como descritas em outra parte (9,10). Os resultados do teste de HPV foram expressos como unidades de luz relativa (RLU), que representam a proporção de emissão de luz de uma amostra em media de 3 amostras de controle positivo contendo 1 pg/mL de HPV16 DNA. Uma RLU maior que ou igual a 1.0, correspondendo a maior que ou igual a 5000 copias de DNA HPV por poço de testes, era considerada positiva. Havia uma relação linear entre os valores de RLU para as amostras positivas e os números de copia viral. Cálculos de RLUs com base nos controles positivos de HPV16 de outras concentrações não alteram as conclusões e não são apresentadas. O teste foi realizado nos centros clínicos e foi monitorado por um grupo controle de qualidade, que confirmou a elevada confiabilidade da analise. Os resultados de HPV faltantes devido ao volume inadequado de amostras foram considerados positivos para o propósito de encaminhamento (5).
Procedimentos para colposcopia, biopsia e tratamento.
Os ginecologistas que fizeram a biopsia colposcopicamente de todas as lesões suspeitas de CIN ou câncer realizaram curetagens endocervicais quando indicadas. Raramente, as pacientes com citopatologia repetida de camada delgada, suspeitas com HSIL ou CIN1 através da colposcopia, eram encaminhadas novamente a fazer este exame se os diagnósticos histopatológicos fossem negativos. Os dados destes procedimentos realizados em 1 ano durante a entrada da paciente no estudo refletiam a prevalência da doença, portanto, foram incluídos nesta analise transversal. Após a colposcopia, as mulheres que tinham recebido o diagnóstico histopatológico de CIN2 ou a lesão de grau maior ou adenocarcinoma in situ eram encaminhadas ao tratamento definitivo, geralmente através do procedimento de excisão eletrocirúrgica com alça. O diagnóstico histopatológico mais grave por paciente foi usado para a analise.
Procedimentos de controle-qualidade
Patologia
As revisões de controle-qualidade de citopatologia e histopatologia foram realizadas para se assegurar a segurança individual e fornecer padrão áureo para interpretação. As interpretações histopatológicas e citopatológicas de CIN3 e câncer foram rapidamente comunicadas aos centros clínicos adequados quando indicados para se evitar os atrasos no tratamento. As notificações de segurança foram também publicadas para as mulheres com exames pélvicos, imagens cervicais ou colposcópicas digitais (Denvu, Tucson, AZ) suspeitas de câncer.
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analise e métodos estatísticos
Os dados de mulheres com ASCUS e LSIL foram analisados separadamente. As analises eram restritas a colposcopia imediata e a triagem de HPV, em que a detecção de CIN3 e câncer era similar. Excluímos 153 mulheres com resultados de HPV ausentes, 18 com resultados ausentes de citopatologia, e 4 com ambos resultantes ausentes, que deixaram 2198 mulheres com ASCUS e 848 com LSIL para a analise; assim, o conjunto de dados analítico difere daquele dos registros anteriores (3,5). Esta analise examina o desempenho teórico da citopatologia de camada delgada e o teste de HPV (realizados nos centros clínicos) com o uso de 2 definições da doença com base nos diagnósticos histopatológicos do grupo controle de qualidade de patologia; 1) CIN3 ou câncer and 2) CIN2, CIN3, ou câncer.

O desempenho da citopatologia foi avaliados com 2 limiares para o encaminhamento a colposcopia: 1) ASCUS ou uma interpretação mais severa e 2) LSIL ou uma interpretação mais severa. O teste de HPV foi também avaliado com a aplicação de 2 limiares para se ter o resultado positivo;
1) baixa carga viral (≥1.0 pg/mL) e alta carga viral (≥10.0 pg/mL). A sensibilidade teórica para a detecção da doença e a porcentagem de mulheres encaminhadas a colposcopia usando a citopatologia de camada delgada e o teste de HPV para cada analisado em 2 limiares respectivos após a estratificação da idade em tercis. Analisamos a carga viral separadamente quanto as mulheres que fizeram os exames para a presença de ASCUS e LSIL. Por fim, examinamos se a triagem colposcópica com o uso da citopatologia repetida ou o teste de HPV foi afetada pelo uso do contraceptivo oral (em 2 anos), o habito de fumar (passado, atualmente ou nunca) historia de doença sexualmente transmissível alem de HPV, numero ao longo da vida de parceiros sexuais (0 ou 1 x pelo menos 2), historia de esfregaços cervicais anormais, paridade (0, 1, ou pelo menos 2), intervalo de tempo do procedimento de esfregaço e encaminhamento a coleta de células para o teste de HPV (0-41, 42-64, ou ≥65 dias), e o volume de solução PreservCyt necessário para a lamina citológica de camada delgada, que era um indicador da celularidade da amostra. Usamos os métodos padronizados para testar a significância estatística, i.e, testes x2 não pareado para as tabelas de contingência e analise de variância (ANOVA) para diferenças de múltiplos significados após a normalização log através do uso de da versão SAS 8 (SAS Institute, Inc., Cary, NC). Todos os testes estatísticos eram bilaterais e considerados estatisticamente significantes em P < .05.
RESULTADOS
Triagem colposcópica da ASCUS com o uso do teste HPV ou a citopatologia: desempenho de acordo com a idade e o limiar para encaminhamento.

A sensibilidade do teste de DNA-HPV oncogênico em 1.0 pg/mL para a detecção de CIN3 ou câncer variou pouco de 93.9% a 97.8% entre as mulheres de idades diferentes (tabela 1). Entre as mulheres com idade de 29 anos ou mais, 31.2% (intervalo de confiança 95% [CI] = 28.0% a 34.3%) teriam sido encaminhadas a colposcopia, uma diferença de mais de 30% em comparação com as mulheres com idade de 23-28 anos (65.2%; 95% CI = 61.6% a 68.9%) ou mulheres com idade de 18-22 anos (71.0%; 95% CI = 67.7% to 74.4%). Entre as mulheres com idade de 40 anos ou mais, que compunham 14.5% de todas as pacientes com ASCUS, o teste de HPV em 1.0 pg/mL encaminhou 19.5% (95% CI =15.1% to 23.9%) das pacientes para colposcopia e detectou seis das sete com lesões CIN3 ou cânceres. O teste de HPV no limiar de 10.0 pg/mL diminuiu a sensibilidade para a detecção de CIN3 ou câncer em 3%-6.5% entre as mulheres de faixas etárias diferentes e reduziu a porcentagem de mulheres encaminhadas para a colposcopia de 8.8%-15.3% (tabela 1). Havia seis mulheres com CIN3 ou câncer que apresentavam medições de carga viral entre 1.0 e 10.0 pg/mL (RLUs = 1.9, 2.9, 4.7, 5.4, 7.1, e 9.7). Estas mulheres que não foram encaminhadas a colposcopia apresentavam resultado do teste de HPV em limiar mais elevado. A sensibilidade da citopatologia repetida de ASCUS ou quadro mais grave para a detecção de CIN3 ou câncer era de 80.4% (CI 95% = 69.0% a 91.9%) em mulheres com idade de 18-22 anos, que era um pouco menor que para as mulheres mais velhas ou todas as mulheres com ASCUS (tabela 1). Entre as mulheres com idade de 29 anos ou mais, o encaminhamento a citopatologia de camada delgada de ASCUS seria de 50.1% (CI 95% = 46.7% a 53.5%) em relação a 59.1% (CI 95% = 57.1% a 61.2% ) para todo o grupo. Se as mulheres inscritas no estudo com interpretação citopatológica de ASCUS tivessem sido encaminhadas a colposcopia apenas para a citopatologia repetida de LSIL ou mais grave, a detecção de CIN3 ou câncer teria alcançado 60.0%a 72.7%, com a porcentagem de mulheres encaminhadas a 17.4% a 33.2% em diferentes grupos de idade. Resultados para a citologia repetida e a triagem de HPV na identificação de mulheres com CIN2 ou lesões mais graves eram similares a aqueles da detecção de CIN3 ou câncer (dados não apresentados).

Triagem de colposcopia de LSIL com o uso do teste de HPV ou a citopatologia repetida: desempenho de acordo com a idade e o limiar para o encaminhamento.
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No geral, o teste de HPV de mulheres com LSIL em um ponto de corte de 1.0 pg/mL teria identificado 96.7% (CI 95% -= 93.0% a 100.0%) das mulheres com CIN3 ou câncer mas o encaminhamento necessário de 84.8% (CI 95% = 82.4% a 87.2%) das pacientes. Os encaminhamentos teriam apenas declinado um pouco entre as mulheres mais velhas (tabela 2). O encaminhamento a colposcopia com base nos testes de HPV em um limiar mais elevado de 10.0 pg/mL teria sido menos sensível mas ainda assim encaminhou 62.7%-77.6% das mulheres de diferentes faixas etárias. O encaminhamento a colposcopia para a interpretação citopatológica repetida de ASCUS ou quadro mais grave teria detectado 89.2%-91.7% das mulheres com CIN3 ou câncer. A porcentagem de encaminhamentos com base na interpretação da citopatologia de ASCUS ou mais grave foi maior que 77.0% para cada grupo de idade e 80.4% (CI 95% = 77.8% a 83.1) para todas as mulheres. A sensibilidade para a detecção de CIN3 ou câncer se baseia no encaminhamento a interpretação citopatológica de LSIL ou quadro mais grave que foi de 64.9% a 90.5%. O numero menor de mulheres com LSIL no tercil de idade mais velha que tinha CIN3 ou câncer limitou nossa interpretação. No geral, o desempenho da citopatologia repetida na detecção de CIN2 ou com lesões mais graves foi similar a aquele de CIN3 ou câncer (dados não apresentados). Entre as mulheres com idade de 29 anos ou mais velhas com LSIL, o teste de HPV realizado no ponto de corte de 1.0 pg/mL detectou 93.8% de CIN2 ou lesões mais graves e o teste de HPV em 10.0 pg/mL teria detectado 75.0% de CIN2 ou de lesões maiores (dados não apresentados). Portanto, a sensibilidade maior foi atingida para esta definição de doença que o pequeno grupo de CIN3 ou cânceres neste grupo.

carga viral de acordo com o status das pacientes e o diagnostico histopatológico

As mulheres com CIN confirmado através do exame histopatológico tinham cargas virais maiores que as mulheres com colposcopia ou histopatologia negativa (ANOVA, P<.001), mas a carga não aumentou com o grau de CIN (fig 1). De fato, entre as mulheres com CIN confirmado histopatologicamente, a carga viral tinha a tendência de declinar com a severidade do diagnóstico final para as mulheres encaminhadas com ASCUS (P = .11) ou LSIL (P = .02). As conclusões não foram alteradas de acordo com a estratificação da idade.
Efeito das características das amostras e das pacientes no teste de HPV
Entre as mulheres com ASCUS, o teste de HPV realizado com o uso do ponto de corte de 1.0 pg/mL foi positivo em 59.0% CI 95% = 55.4% a 62.6%) das pacientes quando o teste foi realizado em uma amostra coletada após 41 dias do procedimento do esfregaço citológico, em 53.2% (CI 95% = =49.6% a 56.8%) quando o teste foi realizado em uma amostra coletada entre 42 e 64 dias, e em 49.9% (CI 95% = 46.3% a 53.5%) quando o teste foi realizado em uma amostra coletada após 64 dias (P para a tendência <.001). Entre as mulheres com LSIL, as diferenças na detecção de HPV variaram minimamente para os intervalos maiores entre o tempo de coleta para o esfregaço inicial e aquele da amostra do teste de HPV. Não houve efeito de nenhuma outra característica das pacientes sobre o desempenho das medições da carga viral após a estratificação da idade.
DISCUSSÃO
A triagem colposcópica das mulheres com ASCUS com o uso do teste oncogênico de HPV-DNA em um limiar de 1.0 pg/mL foi associada a redução dramática nos acompanhamentos entre as mulheres com idade de 29 anos e as mais velhas em relação as mais jovens, sem uma redução substancial de sensibilidade. Entre as mulheres com 29 anos ou mais, o teste de HPV em um limiar de 1.0 pg/mL foi positivo em 93.9% das mulheres com CIN3 ou câncer e apenas 31.2% destas pacientes foram encaminhadas a colposcopia. Assim, o numero absoluto de mulheres que tinha sido encaminhadas a colposcopia foi reduzido em mais de 30% em relação ao teste de HPV nas mulheres mais jovens. Entre aquelas com 29 anos ou mais no grupo experimental de ASCUS, a sensibilidade da citopatologia repetida de ASCUS ou quadro mais grave que este para a detecção de CIN3 ou câncer foi de 90.9%, com um encaminhamento projetado de 50.1% destas mulheres a colposcopia. Assim, os achados para a citopatologia repetida demonstraram um paralelo porem uma diminuição menos dramática na porcentagem de encaminhamentos com o aumento de idade como observado para o teste de HPV. O teste de HPV era estatisticamente significante e mais sensível que a citopatologia nas mulheres em geral e especialmente entre as mais jovens. Entre as mulheres com ASCUS, a sensibilidade do teste de HPV para a detecção de CIN2 ou quadro mais grave era quase idêntica que para CIN3 e câncer. Similarmente, a sensibilidade de citopatologia repetida não variou substancialmente para as 2 definições de doença. A redução notável nos encaminhamentos para o teste oncogênico de HPV-DNA entre as mulheres mais velhas com ASCUS é consistente com os Estudos anteriores (11-13), demonstrando que a prevalência de infecção por HPV se reduz com a idade. Os encaminhamentos reduzidos com o teste de HPV em mulheres mais velhas podem ser importantes na avaliação da relação custo-benefício da triagem de HPV e o desenvolvimento das recomendações de administração (14,15). Além disso, o aumento na freqüência de infecções persistentes com a idade (16) sugere que o acompanhamento adicional das mais velhas que tiveram resultado positivo para HPV mas que tinham CIN2 ou CIN3 prevalecente, podem ter um custo beneficio maior que as mulheres mais jovens. Em relação ao teste com limiar de 1.0 pg/mL, a triagem de colposcopia de ASCUS com o uso do teste de HPV em um limiar de 10.0 pg/mL reduziu a porcentagem dos encaminhamentos, um total de 12.3%, e detectou 91.5% das lesões CIN3 ou canceres. Entretanto, o ligeiro decréscimo de sensibilidade em relação ao teste de HPV em 1.0 pg/mL poderia ser inaceitável se a detecção máxima de CIN3 fosse superior. A citopatologia repetida de LSIL ou mais grave para a triagem de colposcopia de ASCUS não foi sensível, especialmente nas mulheres mais jovens.
Em contraste com ASCUS, não identificamos a estratégia promissora para a triagem de colposcopia de LSIL em qualquer faixa etária. Abordagens que atingiram uma sensibilidade de 90% exigiram encaminhamento de aproximadamente 63% das mulheres ou mais.
Em contraste com os resultados anteriores (17), a porcentagem de mulheres com testes positivo de HPV não teve uma diminuição muito significativa de acordo com a idade entre as pacientes que tinham LSIL. A melhor precisão desta interpretação citopatólogica limitou o potencial papel dos teste de HPV para a triagem colposcópica. Estudos que usam uma ampla faixa de procedimentos, analises de laboratório, e métodos analíticos sugeriram que as cargas virais mais altas, especialmente HPV16, podem estar associadas a CIN2 ou CIN3 prevalecente (18-25) ou a progressão da infecção causada pelo HPV a CIN3 com o tempo (26,27). Entretanto, discutiu-se a utilidade clínica da carga viral avaliada. No grupo ALTS, os valores mais altos da carga viral estão associados a doença confirmada histopatologicamente, mas os valores sobrepuseram consideravelmente entre os graus de CIN e não tiveram aumento com a severidade da doença. Especificamente restringimos nossa analise as mulheres com teste positivo de HPV porque o objetivo era determinar se a carga viral mais alta separaria as mulheres HPV-positivas com ASCUS que albergavam CIN2 ou CIN3 daquelas mulheres com CIN1 ou lesões menores. A maioria das analises de carga viral, inclusive a nossa, não se ajustou a celularidade da amostra, numero de células atípicas, infecções múltiplas com diferentes tipos de HPV, ou numerosos outros fatores que poderiam afetar o resultado. na analise que corrigiu as medições de carga dos tipos de HPV 16, 18, 31 e 45 para o DNA celular (25), apenas a carga de HPV16 foi associada a severidade da doença, e os autores concluíram que a ampla faixa de valores limitou a utilidade clínica. Nossos resultados sugeriram que a carga viral medida neste estudo pode realmente diminuir o grau da lesão, mas esta sobreposição excluiria o uso clínico. Características relacionadas a qualidade das amostras ou a historia da paciente produziam efeitos menores sobre a carga viral e não pareciam melhorar o desempenho do teste de HPV para a triagem de colposcopia. A porcentagem das amostras HPV-positivas foi aproximadamente 9% menor para as mulheres com o intervalo mais longo de tempo entre a interpretação citopatólogica inicial de ASCUS e a coleta de amostras de teste viral quando comparadas as mulheres com intervalo de tempo menor. Portanto, nossos resultados podem ter diferido um pouco quando foi realizado o teste com amostras coletadas no mesmo dia que a citologia. Alem disso, as pacientes do grupo ALTS se submeteram a citopatologia dos esfregaços realizados e não a citologia de camada delgada. Dados indicam que a citologia de camada delgada pode ser mais sensível na detecção de CIN2 ou das lesões de maior grau (28,29). O grupo de estudo ALTS fornece informações relacionadas a colposcopia por causa de seu tamanho maior, representação ampla da população norte-americana, e os componentes controle-qualidade. Consequentemente, os achados do grupo ALTS se aplicariam a maioria das populações norte americanas examinadas em que a citopatologia é realizada com critérios diagnósticos padronizados. As mulheres do grupo ALTS foram acompanhadas durante 2 anos, com avaliação plena de CIN ao termino do estudo. São planejadas analises de custo beneficio dos métodos de triagem no grupo ALTS.

REFERÊNCIAS


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tabela 1. Desempenho do teste de DNA-HPV oncogênico e a citologia de camada delgada na triagem da colposcopia de ASCUS estratificada de acordo com a idade
tabela 2. Desempenho do teste de DNA-HPV oncogênico e a citologia de camada delgada na triagem da colposcopia de LSIL estratificada de acordo com a idade

Fig. 1. A carga do papillomavirus humano (HPV) estratificada através dos resultados da colposcopia e a histopatologia final para 2198 mulheres com células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) e 848 mulheres com lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) inscritas no estudo de triagem ASCUS/LSIL (ALTS). Amostras cervicais armazenadas em PreservCyt foram testadas quanto a presença de DNA HPV como descritas anteriormente (6,7). As barras riscadas representam a carga viral (pg/mL) para as mulheres com esfregaços cervicais interpretados como ASCUS por um patologista local, as barras em branco representam a carga viral para as mulheres com esfregaços cervicais interpretados como LSIL; A parte superior da caixa representa o 75º percentil; a parte inferior representa o 25º percentil; a linha central da caixa representa a mediana; o asterisco é a media; os risquinhos representam 1.5× a distancia entre 25% e 75% dos percentiles; e os losangos os outliers. CIN = neoplasia intraepitelial cervical.




CONTROLE DE LESÕES CERVICAIS DE BAIXO GRAU EM
MULHERES JOVENS

A infecção cervical com genótipos de alto risco (oncogênico) de papillomavirus humano (HPV) é um evento necessário na carcinogenese cervical; Entretanto, o câncer cervical não se desenvolve inevitavelmente em mulheres com tal infecção. Portanto, a infecção de alto risco por HPV em si não é considerada uma causa suficiente de câncer cervical.
Atualmente há uma ampla disponibilidade de teste de HPV, é importante para os médicos entender a historia natural da neoplasia intraepitelial cervical (CIN) e o uso desta informação para guiar suas recomendações as mulheres com relação ao exame do câncer cervical. CIN representa o espectro das lesões pré-invasivas que estão ao longo do caminho proveniente da infecção do HPV ao câncer cervical (fig. 1).1 A historia natural de sua contraparte citológica, a lesão intraepitelial escamosa (SIL) e da infecção de HPV foi demonstrada variar com a idade da mulher afetada (fig. 2). 2-7em particular, o desenvolvimento, persistência, regressão e progressão da SIL de baixo grau (LSIL) parece demonstrar a maior variabilidade como uma função da idade.8-11 Alguns investigadores tem enfatizado que as adolescentes podem estar em crescente risco de SIL por causa das diferenças na maturidade biológica do sistema imune e da cérvice. Além disso, a ectopia cervical e as alterações metaplásticas na zona de transformação da puberdade podem aumentar a susceptibilidade da cérvice a infecção por HPV na adolescente.12 Estas alterações biológicas na cérvice continuam durante a toda a vida da mulher, e assim é difícil especular em que idade estas alterações alteram o curso da infecção causada pelo HPV ou comportamento de SIL. A maioria dos estudos mencionados anteriormente tem demonstrado diferenças entre as mulheres mais jovens e mais velhas, 2-11 mas a heterogeneidade acentuada entre as investigações não permite uma simples interpretação do processo que é mais propenso a ser gradual em vez de uma alteração brusca nos padrões de risco. No contexto deste comentário e nossas recomendações para o exame de HPV, temos definido as mulheres "jovens" como aquelas com idade de 24 anos ou menos. Escolhemos este ponto de corte porque a incidência de câncer cervical invasivo é desprezível entre as mulheres de 15-19 anos e é muito baixo (1,7 por 100 mil anualmente) entre aquelas com 20-24 anos.13 Alem disso, os estudos que envolvem as mulheres com idade de 13-22 anos e aquelas que envolvem as estudantes universitárias, descritos abaixo, tem demonstrado relativamente resultados similares em termos de historia natural da infecção cervical por HPV, comportamento de LSIL e s padrões da atividade sexual.
Ao desenvolver as diretrizes para o exame de mulheres com idade de 24 anos ou menos e após estas terem obtido resultados anormais nos testes, tivemos que examinar a historia natural da infecção causada pelo HPV. A prevalência da infecção de alto risco cervicovaginal para mulheres com HPV é alta (cerca de 49%) entre as adolescentes.6 A duração media geral de infecção de alto risco por HPV é de 13 meses, com certos tipos que persistem ate mais.4 As mulheres com infecção persistente são mais propensas a adquirirem LSIL incidente e persistente.11 A prevalência de LSIL entre mulheres jovens também possui uma flutuação de 2.5% a 7.7%.8,10,14 além disso, em mulheres com infecção por HPV de alto risco, LSIL possui uma regressão mais lenta (em media 13.8 meses) que nas mulheres com outros genótipos de HPV.11 Apesar destes números, geralmente aceita-se que a infecção de alto risco de HPV e LSIL tende a ser transitória entre as mulheres jovens. Moscicki e colegas,9 em um estudo longitudinal envolvendo adolescentes, mostraram que 91% dos casos de LSIL tinham regredido em 36 meses de acompanhamento.9 Mesmo entre as mulheres com HPV de alto risco, 81% dos casos de LSIL tinham regredido e apenas 6% tinham progredido. por estas razões, o controle conservativo de mulheres jovens com LSIL deve ser encorajado. O algoritmo que desenvolvemos (Fig 3) presume que, apesar das atuais recomendações para o adiamento do exame de citologia cervical ate as mulheres terem atividade sexual ativa por 3 anos, alguns médicos ainda realizam o teste muito cedo por varias razões que podem ser especificas a sua percepção com relação ao risco individual ou pode ser contextual (ex, , Exame no contexto de outras intervenções do sistema de saúde), veja fig. 2: prevalência de infecção causada por HPV, LSIL e HSIL segundo a idade. O algoritmo sugerido incorpora as recomendações mais recentes da sociedade norte-americana de colposcopia e patologia cervical 15 e a informação atual pertinente a infecção causada pelo HPV e LSIL em mulheres jovens. 16 O teste de HPV se refere exclusivamente a analise comercial existente para DNA de genótipos de alto risco de HPV.
As mulheres imunocompetentes com 24 anos ou menos apresentando quadro de LSIL cuja a primeira relação sexual vaginal ocorreu 3 anos antes do exame podem ser submetidas ao teste citológico ou teste DNA HPV 12 meses após o resultado citológico anormal. A paciente deverá ser encaminhada a colposcopia se o esfregaço de citologia repetida revelar atipia em células escamosas de significado não determinado (ASCUS) ou anormalidade de severidade mais grave. Se o teste DNA HPV produzir resultados positivos, a paciente deverá ser encaminhada a colposcopia, de outra forma deverá ser convidada a retornar ao exame anual de rotina. A base deste algoritmo é que o risco de progressão a uma lesão pré-cancerosa de alto grau ou câncer é excepcionalmente baixo entre as mulheres que foram expostas ao HPV para menos de 3 anos. 16 As mulheres imunocompetentes com 24 anos de idade ou menos apresentando LSIL cuja a primeira relação sexual vaginal ocorreu nos últimos 3 anos ou mais antes do exame podem ser submetidas ao procedimento com base no fato se já tiveram resultados anormais nos testes citológicos. Se já foram submetidas aos esfregaços anteriores ou se tiveram resultados anormais apresentando ASCUS ou quadro mais grave, deverão ser encaminhadas a colposcopia . O ultimo grupo poderá representar aquelas que apresentam anormalidades citológicas persistentes e infecção causada elo HPV, que as colocam em situação maior de risco de progressão as lesões de alto grau. Para as mulheres com LSIL cujos os esfregaços citológicos anteriores eram normais, há novamente 2 opções. A primeira é repetir ao teste citológico em 6 e 12 meses e encaminhar a paciente a colposcopia se os 2 exames revelar ASCUS ou quadro mais grave de doença; se os resultados de ambos os esfregaços forem normais, a paciente deverá ser convidada a retornar ao exame anual de rotina. A outra opção é realizar o teste DNA HPV 12 meses após LSIL; se os resultados forem positivos, a paciente deverá ser encaminhada a colposcopia. Após a colposcopia, este controle deverá continuar de modo mais conservativo, porque a maioria das lesões CIN de grau 1 comprovadas pela biopsia em mulheres jovens desaparece espontaneamente em 2-3 anos. Em nosso algoritmo, não encorajamos o uso de do teste DNA HPV em mulheres jovens com LSIL cujo o exame citológico posterior apresentou ASCUS; esta qualidade é apoiada pelos achados em uma revisão feita por Kahn e Hillard.17 Os resultados do estudo da triagem ASCUS/LSIL bem conhecida (ALTS) mostraram que o DNA de HPV foi detectada em 83% das mulheres com LSIL. 18 devido a duração media da infecção de alto risco de HPV é maior que 13 meses, repetir o teste de DNA em mulheres cujos os exames apresentam ASCUS improvavelmente diminuirá o encaminhamento a colposcopia.11 Assim, muito poucas instituições oferecem o teste de DNA HPV grátis as pacientes; as adolescentes e as mulheres jovens são menos propensas a terem condições de pagar por ele. Em nosso algoritmo, os médicos tem uma boa oportunidade para a educação e promoção da saúde preventiva. Estes benefícios são mais difíceis de medir em um nível financeiro. Embora a evidência seja fraca, as mulheres com LSIL devem ser aconselhadas a parar de fumar porque este habito possui um papel importante na persistência e progressão das lesões cervicais. Da mesma forma, o uso de preservativo deve também ser promovido, porque promove a regressão das lesões CIN e o desaparecimento da infecção causada pelo HPV.20,21 A pesquisa de prevenção do câncer cervical tem progredido mais rápido que as outras áreas oncológicas. Os leitores sem duvida estão cientes dos recentes resultados promissores de vacinas profiláticas de HPV. 22 As vacinas de HPV podem ser uma realidade em 2-5 anos, e seu beneficio para a saúde publica provavelmente influenciará futuras revisões das recomendações acima. O conhecimento dos genótipos de HPV esta crescendo bastante. A agencia internacional de pesquisa do câncer foi responsável por uma grande investigação epidemiológica que forneceu forte evidência da associação de ate 18 genótipos de HPV de alto risco com o câncer cervical.23 A mesma agencia Recentemente fez uma lista de 13 genótipos de HPV como carcinógenos grupo 1 em sua monografia 24 mas enfatizou a diversidade substancial entre eles com relação ao risco de câncer cervical. Em particular, HPV 16 parece merecer consideração individual por causa de sua propensão mais forte de persistência e tendência as alterações neoplásticas que outros genótipos de HPV de alto risco.25 Há Atualmente nenhuma indicação clínica para a tipagem de HPV. Entretanto, devido as atuais Tendências de pesquisa, não vai ser surpresa se mais exames complexos e algoritmos de controle se basearem na tipagem e teste de HPV conseguirem atingir sua meta no futuro.


referências


fig. 1: espectro geral da carcinogenese cervical, mostrando as lesões pré-invasivas ao longo do caminho proveniente da infecção causada pelo HPV no câncer cervical. LSIL = lesão intraepitelial escamosa de baixo grau, CIN 1 = neoplasia intraepitelial cervical de grau 1, HSIL = SIL de alto grau, CIN 2–3 = CIM de grau 2 ou 3.

prevalência de infecção causada por HPV, LSIL e HSIL segundo a idade.

Fig. 3: algoritmo para o controle de mulheres imunocompetentes com 24 anos de idade ou menos apresentando evidência citológica de LSIL.
Pap = exame de Papanicolau, ASCUS = atipia em células escamosas de significado não determinado, HR-HPV = genótipo de HPV de alto risco.

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